Генетичні захворювання : Захворювання щеплені з Х хромосомою

      Це захворювання також відоме як "дефіцит стероїдної сульфатази або Х-зчеплений рецесивний іхтіоз. Лікування захворювання в основному симптоматичне і спрямоване на подолання шкірних проявів цієї генетичної хвороби.

 

      Рецесивний Х-зчеплений іхтіоз був відокремлений від інших клінічних форм іхтіозу у 1960-х роках у зв’язку із розвитком молекулярних методів діагностики.

 

        Симптоми

 

       Основні симптоми ХЗІ включають в себе - лущення шкіри, особливо на шиї, тулубі та нижніх кінцівках,

найбільш ураженими областями, зазвичай, є місця згину у ділянках суглобів. Шкіра у хворих, зазвичай виглядає так, ніби покрита лускою, діаметр якої більший 4 мм, вона може бути темно-коричневого або сірого кольору. Впродовж літа, симптоми хвороби можуть дещо полегшуватися.

       Діагностика

 

   XЗI в основному діагностується на підставі результатів аналізів, адже симптоми захворювання можуть з’явитися як через декілька годин після народження, так і впродовж першого року життя дитини (при легкій формі хвороби). Діагноз, як правило, ставить дерматолог, який також, зазвичай, складає план лікування.

     Дефіцит ферменту STS підтверджується при здійсненні клінічно доступного біохімічного аналізу. Виявлення носійства у матері може бути проведено за допомогою генетичного тестування матерів синів, уражених цим захворюванням. Також може бути проведений молекулярний аналіз ДНК, який спрямований на виявлення делецій або мутацій, він може бути особливо корисним при оцінці ризику захворювання в осіб, з пов’язаними медичними розладами. Крім того можливе здійснення пренатальної діагностики, з допомогою використання біохімічних або молекулярних тестів. Однак, використання допологової діагностики для виявлення захворювань, які вважаються цілком доброякісними викликає серйозні етичні питання і вимагає генетичного консультування.

        
      Генетика

 

   Ген STS розташований на Х-хромосомі, його локус Xp22.3. Тобто, це розлад – є Х-зчепленим івпливаєначоловіків і жінок по різному (з різною частотою). Двадцять третю пару хромосом, як правило, називають "статевими-хромосомами ". Жінки мають дві Х-хромосоми, а чоловіки одну Х і одну Y хромосому. Таким чином, у здорових людей, чоловіки мають одну копію гена STS а жінки дві копії. Цей ген  при інактивації Х-хромомосоми лише частково втрачає свою функціональність, тобто у жінок, зазвичай, рівень ферменту STS вищий ніж у чоловіків.
 

    XЗI може виникати через нові делеції або мутації гена STS, проте найчастіше це захворювання успадковується від матері, яка є носієм. Гемізиготна делеція або мутація гена STS в чоловіків призводить до повної відсутності відповідного ферменту, тоді як жінка є лише носієм мутації або делеції гетерозиготних нормальних копій гена STS. У жінок-носіїв мутованої копії гена STS активність ферменту лише дещо знижується. Саме тому на ХЗІ найчастіше хворіють чоловіки. Проте, слід зазначити, що особи чоловічої статі з аномальною кількістю статевих хромосом (45, X і 47, XXY ), які також несуть STS делеції або мутації можуть бути винятками з цього правила.

       Крім того на ХЗІ може захворіти і жінка, проте тільки в тому випадку, якщо її батько був уражений хворобою, а її мати була носієм дефектного гена, тоді ця жінка успадковує мутовані копії гена STS на обох Х хромосомах.

 

        Питання генетичної консультації

 

     Оскільки в більшості випадків, захворювання виникає через наслідування дефектного гена STS від матері, яка є його носієм, то кожна матір обов’язково повинна зробити ферментий аналіз або пройти ДНК-тест, якщо цей випадок захворювання – перший у родині. Якщо ж у сімї вже були відомі випадки захворювання, то статус носія може бути присвоєний на основі аналізу родоводу:

 

       - чоловіки з XЗI будуть передавати Х-хромосому, яка містить мутований ген STS кожній з його дочок, яка буде – носієм. Проте, всі нащадки чоловічого роду будуть здорові, оскільки від батька вони отримують нормальну Y хромосому;
 

      - жінки-носії делеції або мутації STS мають 50% ймовірність передачі цього дефектного гена нащадкам.

        Таким чином, кожен дитина чоловічої статі має шанс 50% успадкувати XЗI, а кожна дитина жіночої статі має шанс 50% бути носієм розладу. Будь-яка людина, що успадкувала нормальну копію гена від матері – не буде хворою і матиме дуже низьку ймовірність мати дитину з цією хворобою.

 

   Проте, через випадкову сегрегацію хромосом під час гаметогенезу, може виникнути захворювання, ймовірність такого явища не залежить від того, скільки випадків розладу було в сім’ї до цього. Слід зазначити, що цей (вище зазначений) ризик народження хворої дитини заснований на припущенні, що хворі чоловіки чи жінки носії матимуть дітей від здорових чоловіків або не-носіїв жінок. Ризик, того, що дитина народиться хворою при союзі між ХЗІ чоловіком та жінкою-носієм – зростає в багато разів.

       Медичні порушення, пов'язані з хворобою.
 

      Крім лущення шкіри ХЗІ зазвичай не пов'язаний з жодним іншим медичним відхиленням. Іноді у хворих на ХЗІ може бути непрозора рогівка, проте це незначне відхилення не впливає на зір пацієнта. Відомі випадки крипторхізму (це стан, при якому одне або обидва яєчка не знаходяться на своєму місці в калитці (мошонці)) У деяких хворих спостерігається розумова відсталість. Як вважають вчені, вона пов’язана з делецією сусідніх до STS генів. Делеції, які включають ген SHOX можуть призвести до малого росту пацієнта, у той час як делеції гена KAL1 можуть привести до гіпогонадотропного гіпогонадизму, який характерний для синдрому Кальмана.

 

    У жінок-носіїв, як правило, таких проблем немає, проте дуже рідко у них можуть виникати труднощі під час пологів, адже фермент STS дуже важливий для нормальної роботи плаценти. Саме тому лікар-геніколог повинен знати про те, що жінка є носієм захворювання.
 

      Фізіологія та біохімія

 

    Фермент STS (EC 3.1.6.2), також відомий як арилсульфатаза С, діє майже у всьому організмі людини, при чому найбільша його експресія у шкірі, печінці, лімфатичних вузлах і плаценті, а нижча в тканинах молочної залози і головного мозку. STS каталізує гідроліз стероїдних сульфатаз, таких як сульфат естрону і дегідроепіандростерону - сульфату (DHEAS), стероїдних не-сульфатаз естрадіолу і андростендіолу, відповідно. При вагітності, цей фермент бере участь у процесі виробництва естрогену плацентою. Крім того, фермент також впливає на процес на утворення стероїдів наднирниками і на перетворення стероїдних сульфатаз в інших тканинах.

 

     Проте, найважливіше значення цей фермент має для шкіри. Дефіцит ферменту призводить до того, що шкіра стає сухою, сильно лущиться і стає схожою на шкіру іхтіозавра. Згідно з останніми дослідженнями, аномалії шкіри, які виникають при ХЗІ можуть бути пов’язані  з накопиченням сульфату холестеролу в зовнішньому шарі епідермісу, що призводить до порушення захисної функції і призводить до вивільнення корнеоцитів.

 

      Лікування

 

   Так як ХЗІ викликана мутацією гена, то не існує жодних препаратів, які б дали змогу повністю вилікувати хворобу. Однією з цілей лікування є зниження масштабів лущення шкіри шляхом видалення надлишкової кількості зроговілих лусочок, і зберегти шкіру зволоженою. Це може бути досягнуто за допомогою різних кремів:

 

 - кератолітичні агенти, такі як лактат амонію (Lac-Hydrin) використовуються для видалення ороговілого шару корнеоцитів;
 

 - місцевий ізотретонін;
 

 - місцевий рецепторно-селективний ретиноїд тазаротен

 

Тривають дослідження, спрямовані на дослідження методів генної терапії для лікування ХЗІ.