Генетичні захворюванняХвороба Тея-Сакса (друга частина) Це продовження статті "Хвороба Тея-Сакса (перша частина)" Модель загально суспільної профілактики Майкл Кабак (Michael Kaback,), спеціаліст з дитячої неврології, який працює в Університеті Джона Хопкінса (Johns Hopkins University), у 1969 році досліджував дві сім’ї, члени яких були хворі на ХТС. У той час учені лише почали досліджувати біохімічні основи хвороби і визначили, що захворювання виникає внаслідок порушення дії ферменту під час метаболічного шляху. Кабак розробив, а потім автоматизував тест, який давав змогу визначити рівень активності ферменту та, відповідно, виявити носіїв захворювання. При використанні для цільових груп населення, цей відносно недорогий тест виявився статистично достовірним (тобто, рівень помилок та позитивних хибних результатів був дуже низьким). Вперше в історії медицини, з’явилася можливість застосування широкого скринінгу для визначення носіїв генетичного захворювання. І при цьому, лікар або інший медичний спеціаліст міг надати сім’ї консультації щодо профілактики виникнення захворювання. Протягом декількох десятиліть, хвороба була практично ліквідована серед євреїв-ашкеназі. І більшість випадків ХТС, які виникають сьогодні, з’являються у тих сім’ях, які не мають видимих факторів ризику. Кабак і його колеги провели також першу програму масового скринінгу, яка дала змогу визначити носіїв генетичного захворювання. Кожен аспект цього історичного дослідження був ретельно спланований і включав налагоджену систему зв'язків з громадськістю, процедур забору крові, лабораторних установ, результати (протоколи) аналізів і подальше генетичне консультування. У травні 1971 року, понад 1800 молодих людей, які за походженням були євреями ашкеназі та проживали в Балтіморі і Вашингтоні (округ Колумбія, США) були безкоштовно перевірені, на наявність у них хвороботворних мутацій, зокрема було визначено чи являються вони носіями. Успіх цієї програми показав ефективність такої перевірки для встановлення рівня поширеності захворювання серед певної популяції. Протягом декількох років, такі скринінг програми періодично проводилися серед євреїв ашкеназі на всій території Сполучених Штатів, Канади, Західної Європи та Ізраїлю. Хвороба Тея-Сакса стала моделлю для демонстрації того, як можна запобігти поширенню всіх генетичних захворювань. У США до 1970 року, ХТС уражала приблизно 50-70 немовлят щороку (серед сімей євреїв ашкеназі). І близько 10 випадків щороку виникало у дітей, без сімейної історії захворювання. До 1970 року, хвороба ніколи не діагностувалася відразу після народження. Лікарі, вже пізніше ставили діагноз ХТС, після того, як було зрозуміло, що дитина фізично не розвивається. Крім того, лікарі не могли нічого зробити щоб допомогти батькам та сім’ям хворого немовляти. І незважаючи на те, що генетичні основи ХТС були вже зрозумілі, проте допологове тестування ще не було доступним і, відповідно, у сім'ях з підвищеним ризиком виникнення ХТС, кожну наступну вагітність була 25% ймовірність народження хворої дитини.
У перші 30 років випробувань, з 1969 по 1998 рік, було протестовано більше 1,3 млн. чоловік та визначено 48864 носіїв. У сімей з підвищеним ризиком, тобто серед пар, де чоловік і дружина були носіями ХТС, більш ніж 3000 вагітностей були досліджені з допомогою методів амніоцентезу чи біопсії хоріону. З 604 вагітностей, під час яких здійснювалася пренатальна діагностика для визначення хвороби Тея-Сакса, 583 вагітності були завчасно перервані. Серед 21 вагітності, які не були припинені, у 20 дітей розвинулася класична дитяча форма ХТС і в одному випадку, розлад почав проявлятися пізніше, що свідчить про дорослу форму захворювання. Більш ніж у 2500 випадках вагітності, сім’ї з підвищеним ризиком виникнення захворювання були впевнені, що їхні діти не будуть уражені ХТС. І лише три плоди, у яких після народження виявили дитячу форму ХТС помилково були визначені як здорові. Лікування
На сьогоднішній день не має ефективного лікування або препаратів від ХТС. Навіть за найкращого догляду, діти з дитячою формою захворювання помирають у віці до 5 років, а перебіг дорослої форми може бути тільки уповільнений. Хоча експериментальна робота ведеться, поки що немає медичного лікування для інфантильної ХТС. Пацієнти отримують паліативну допомогу для полегшення симптомів. Немовлятам вводяться живильні трубки, коли вони більше не можуть ковтати їжу. Покращення в області паліативного догляду (пом’якшення проявів недуги) дозволяє дещо подовжити виживання дітей з даним захворюванням, проте поки немає терапії, яка могла б зупинити або суттєво затримати розвиток хвороби.
Епідеміологія
Історично склалося так, що єврейське населення східноєвропейського походження (євреї Ашкеназі) мають високу частоту захворюваності на хворобу Тея-Сакса та інші хвороби накопичення ліпідів. Перші зафіксовані випадки ХТС у єврейського населення датуються XV століттям в Європі. У Сполучених Штатах, приблизно 1 з 27-30 євреїв Ашкеназі є рецесивним носієм хвороби. Франко-канадці та Луїзіанська спільнота кейджнів мають схожу поширеність. Ірландські американці мають 1 з 50 шансів бути носіями. Серед населення в цілому, носіями (гетерозигот) є приблизно 1 особа серед 300.
Було запропоновано три загальних класи теорій для того, щоб пояснити високу частоту розповсюдженості носіїв хвороби Тея-Сакса серед євреїв Ашкеназі: Переваги гетерозигот над гомозиготами. При застосуванні до конкретної аллелі, ця теорія стверджує, що носії мутації мають селективну перевагу, в певному середовищі. Репродуктивна компенсація. Батьки, які втрачають дитину через хворобу, як правило, прагнуть"компенсувати" це - народженням інших дітей, щоб замінити ту дитину, яка померла. Це може зберегти кількість і, можливо, навіть збільшити частоту аутосомно-рецесивних захворювань. Ефект засновника. Ця гіпотеза стверджує, що висока частота мутацій 1278insTATC є результатом випадкового генетичного дрейфу (зміна частоти з якою певний ген є в популяції), який посилює високу частоту, яка випадково існувала у населення, яке було засновниками. Хвороба Тея-Сакса була однією з перших генетичних захворювань епідеміологію якої досліджували за допомогою нових методів молекулярних досліджень. Дослідження мутацій ХТС з використанням нових молекулярних методів, таких як нерівноважне зчеплення генів та аналіз злиття привело до консенсусу серед дослідників, щодо підтримки теорії ефекту засновника. Суперечки, стосовно теорії селективної переваги, відображають більш широке наукове обговорення і на сьогодні нема переконливих доказів її обґрунтованості для цього конкретного випадку.
Історія
З появою та розповсюдженням мікробної теорії хвороб в 1860-1870-х роках, стало можливим з допомогою медичної науки пояснити, вилікувати або навіть запобігти виникненню різних захворювань, що в свою чергу спонукало лікарів до проведення більш точного опису та діагностики хвороби. Уоррен Тей (Warren Tay) і Бернард Сакс (Bernard Sachs), двоє лікарів, які працювали в кінці XIX ст. детально описали процес перебігу ХТС і визначили диференційні діагностичні критерії, з допомогою яких можна було відрізнити хворобу Тея-Сакса від інших неврологічних порушень зі схожими симптомами. Обидва дослідники вперше вивчали процес розвитку ХТС на прикладі сім’ї євреїв ашкеназі. У.Тей, представив перші результати своїх досліджень у 1881 році на засіданні Британського офтальмологічного об’єднання, одним із засновників якого він був. До 1884 року, він вивчав ще три випадки в одній родині. Кілька років по тому, Бернард Сакс, американський невролог, повідомив про подібні випадки, які супроводжувалися зупинкою розвитку мозку, членам Нью-Йоркського неврологічного товариства.
Сакс, який визначив, що хвороба має спадковий характер, запропонував назвати цей розлад амавротичною сімейною ідіотією (amaurotic familial idiocy). Однак, генетична природа ХТС була ще погано вивчена. Хоча Грегор Мендель опублікував свою статтю про генетично обумовлені ознаки гороху в 1865 році, але ця праця Менделя майже не вивчалася більш ніж одним поколінням вчених, крім того жоден із них не повторив дослідження Г. Меделя до 1899 року. Тобто, ця модель була практично недоступною для наукового пояснення ХТС вченими і практикуючими лікарями того часу. У першому виданні Єврейської енциклопедії, яка була опублікована в 12 томах у період з 1901 по 1906 рік, було описано всі відомі на той час відомості про захворювання, так у цій книзі про ХТС сказано наступне: «Варто сказати, що амавротична сімейна ідіотія – це рідкісне смертельне дитяче захворювання, яке найчастіше зустрічається в основному серед євреїв. Найбільше число випадків було зафіксовано в США - понад тридцять. Спочатку вважалося, що ХТС – це виключно єврейська хвороба, адже перші відомі випадки захворювання були виявлені серед євреїв, які проживають на території Росії та Польщі, але нещодавно було зареєстровано декілька випадків розвитку ХТС у дітей неєврейського походження. Основними рисами захворювання є прогресуюче уповільнення фізичного і психічного розвитку, слабкість і параліч всіх кінцівок та маразм, який розвивається, паралельно зі зміною жовтої плями (макули). При дослідженні відомих випадків захворювання, було встановлено, що жодних випадків захворювання на сифіліс, алкогольну залежність чи нервові розлади у сімейному анамнезі не було, тобто ці фактори не лежать в основі етіології захворювання. Жодних профілактичних заходів, які б дали змогу попередити захворювання, на сьогодні не відомо так само як не існує жодних ефективних ліків для ХТС. Тобто, всі відомі випадки хвороби закінчувалися смертю хворого.»
Ера євгеніки
Три «Міжнародних конференції стосовно питань євгеніки» та зборів, що приваблюють багатьох вчених і практикуючих лікарів, були проведені між 1912 і 1932 роками. Ці конференції часто розглядаються як висока оцінка руху євгеніки, яка є підгрунттям, науковою основою для багатьох расових теорій.
За словами соціолога Шеллі Рейтер (Shelley Reuter), раніше хворобу Тея-Сакса часто розглядали та лікували виключно як хворобу єврейського народу, що відповідно характеризувало євреїв як расову групу. Це лікування відображало точку зору суспільства, щодо генетичних захворювань в цілому, в той час, коли євгеніка розвивалася. Коли хвороба була зареєстрована у пацієнтів не єврейського походження, багато лікарів були налаштовані скептично. Часто, вони ставили під сумнів діагноз, або припускали, що у хворого повинна бути "єврейська кров". Сакс, який був євреєм, вперше зацікавився тим, як хвороба може бути обмежена євреями. Але до 1903 року він був переконаний що те, чому діти однієї раси уражаються набагато частіше, залишається великою загадкою."
Серед лікарів, характеристика людства в залежності від раси була само собою зрозуміла. Питання про те, чи євреї складають "чисту" або "змішану расу" широко дебатувались, і хвороба Тея-Сакса розглядається як доказ єврейського расового типу, який, як вважали, має схильність до неврологічних розладів.
У США, епоха Першої світової війни була періодом зростання націоналізму, ворожості по відношенню до іммігрантів. Імміграція євреїв у США досягла свого піку в період з 1880 по 1924 роки, причому більша частина іммігрантів, що прибували була з Росії та країн Східної Європи. Противники імміграції часто цікавились тим чи іммігранти з південної та східної Європи, такі, як італійці та євреї, можуть бути асимільовані в американське суспільство. Зафіксовані випадки хвороби Тея-Сакса сприяли сприйняттю серед деяких націоналістів думки про те, що євреї були нижчою (гіршою) расою. Рейтер пише: «Той факт, що єврейські іммігранти продовжують відображати тенденції стосовно нервової системи в Америці, де вони були вільні від переслідування, розглядався як доказ їхньої біологічної неповноцінності і потрібно щоб були підняті питання про те, що їм дозволений вільний в'їзд до США».
Наукові методології
Євгеніка та расові теорії із зростанням фашизму і нацизму в Європі перестали вивчатись науковцями. Після Другої світової війни, євгеніка почала асоціюватися із зловживаннями нацистів, такими, як насильницька расова гігієна, експерименти над людьми, і знищення небажаних груп населення. У той же час, інтерес щодо расової теорії пішов на спад, відбувся прогрес в області біохімії, молекулярної біології, та генетики, яка почала прокладати шлях до наукової переоцінки та наукового розуміння хвороби Тея-Сакса.
Із повторним відкриттям робіт Менделя після 1900 року, вчені почали ідентифікувати людські генетичні захворювання, які можна було пояснити із використанням менделівської решітки. До 1930-тих років, кілька сотень випадків ХТС було зареєстровано в медичній літературі. Девід Слом (David Slome), науковий співробітник кафедри соціальної біології в Лондонському університеті, узагальнивши всі наявні знання, прийшов до висновку, що хвороба Тея-Сакса була спричинена одним генетичним дефектом, і що вона супроводжується аутосомно-рецесивним типом успадкування. Слом також зауважив, що це захворювання не є виключно єврейським феноменом. "Хоча спочатку хвороба розглядалась як характерна виключно для єврейської етнічної групи, безсумнівно, випадки захворювання були зареєстровані також у сім’ях інших національностей. Автор знайшов описи вісімнадцяти таких випадків у літературі.
Появу біохімії як окремої наукової галузі часто приурочують до відкриття ферментів в 1897 році, приблизно ті ж часові рамки, припадають на період відродження робіт Менделя. Однак, до 1940-х років концепція метаболічного шляху не була зрозумілою і прийнятою. Модель Джорджа Бідла і Едварда Татума «Один ген один фермент» об’єднала в одне ціле біохімію та молекулярну генетику. У новій моделі, було також визнано, що гени та їх білкові продукти виконують регуляторні функції в клітині, контролюючи активність ферментів у метаболічних шляхах. Нове розуміння метаболічних процесів стало підґрунтям досягнення успіху як у біохімії, так і у генетиці, які мали наслідком проведення тестування (діагностики) генетичних захворювань. Біохіміки цієї епохи були в змозі ідентифікувати та охарактеризувати деякі мутації опосередковано через білкові послідовності, але у них не вистачало молекулярних методів для безпосереднього дослідження мутацій.
До початку 1960-х, завдяки поєднанню біохімії та менделівської генетики було виявлено фенілкетонурію, інше аутосомно-рецесивне генетичне захворювання. Фенілкетонурія є загальною хворобою порушення обміну речовин, в яких дефіцит основного ферменту печінки, необхідного для розщеплення побічних продуктів розпаду деяких білків, призводить до розумової відсталості та інших неврологічних проблем. Успіх із фенілкетонурією внаслідок застосування масового скринінгу новонароджених немовлят дозволив ефективно використати дієтичні обмеження для лікування генетичного захворювання.
Хоча на сьогодні немає ніякого лікування від фенілкетонурії, раннє виявлення недуги дозволяє пацієнтам уникнути її шкідливого впливу і, по суті, жити нормальним життям. До кінця 1960-х років, післяпологовий скринінг для визначення фенілкетонурії почав проводитись у Сполучених Штатах і більшості промислово розвинених країн. Хоча скринінг носіїв був ще не доступним, скринінг фенілкетонурії мав вражаючий успіх в області суспільної охорони здоров'я. Це було перше успішне застосування масового скринінгу в медичній генетиці.
У 1969 році Джон С. О'Брайен показав, що хвороба Тея-Сакса викликана дефектом у ключовому ферменті. Він також довів, що пацієнтам може бути поставлений діагноз ХТС, відповідно до рівня ферментативної активності гексозамінідази А. Подальший розвиток аналізу ферментативної активності показав, що рівні гексозамінідази А так і B можуть бути виміряні у хворих та носіїв, що дозволяє достовірно виявити гетерозиготні особи. На початку 1970-х, дослідники розробили протоколи для тестування новонароджених, скринінг носіїв, тапренатальну діагностику. До кінця 1970-х років, дослідники визначили три варіанти форми GM2 гангліозидаз, в тому числі це хвороба Сандхоффа і гексозамінідази А і B(варіант АВ).
Суспільство і культура
Вплив на єврейські етнічні групи
З 1971 року, коли вперше було проведено генетичний скринінг для визначення носіїв ХТС, мільйонам євреїв-ашкеназі здійснили дане тестування. Єврейські громади, як всередині, так і за межами Ізраїлю були об’єднані метою проведення генетичного скринінгу з 1970-х років. Успішне тестування для виявлення носіїв ХТС, дало змогу Ізраїлю стати першою державою, де вперше безкоштовно проводився генетичний скринінг та надавалася генетична консультація усім подружнім парам. Ізраїль став провідним центром з вивчення генетичних хвороб. І, незважаючи на те, що єврейське і арабсько-палестинське населення Ізраїлю містять безліч етнічних і релігійних меншин, перші успіхи Ізраїлю у виявленні та попередженні ХТС, мали наслідком розвиток широких скринінг-програм для визначення інших захворювань.
Широкі знання про євреїв ашкеназі як етнічну групу пов’язані з тим, що багато досліджень різних генетичних захворювань, більшість з яких добре освітлюється в ЗМІ, проводяться саме серед євреїв ашкеназі. В результаті цього виникла так звана помилка вибірки (ascertainment bias). Тобто, це явище при якому, було виявлено багато мутацій та, відповідно захворювань, які були класифіковані, як єврейське захворювання, хоча це твердження не завжди вірне. Згідно зі словами Дафни Біренбаум Кармелі (Daphna Birenbaum Carmeli), яка працює в університеті Хайфи, єврейська популяція сьогодні вивчена більш ретельно, ніж більшість інших груп населення, що може бути пояснене такими причинами:
• єврейське населення, і особливо великі об’єднання євреїв Ашкеназі ідеально підходять для таких наукових досліджень, адже вони мають високий ступінь ендогамії;
• генетики зацікавлені у вивченні єврейських етнічних груп, тому що, багато дослідників-генетиків мають єврейське походження. Саме тому Ізраїль, став міжнародним центром для проведення такого роду досліджень; • переважна більшість єврейського населення живе у містах, поблизу тих біомедичних центрів у яких проводяться ці дослідження. Крім того, в Ізраїлі дуже легко провести специфічні дослідження, адже саме тут наявне всеосяжне медичне страхування (від колиски до могили) та можливе проведення універсального скринінгу для виявлення генетичних захворювань; • єврейські громади відносно добре поінформовані про новітні методи генетичних досліджень і завжди готові надати будь яку підтримку, якщо дослідження спрямоване на вивчення та попередження генетичних захворювань; • участь єврейських вчених і підтримка єврейського населення знімає всі етичні питання, які іноді перешкоджають проведенню таких генетичних досліджень серед інших етнічних груп. Шейла Ротман (Sheila Rothman) і Шеррі Брандт-Рауф (Sherry Brandt-Rauf), вчені центру з вивчення суспільства та медицини, Колумбійського Університету (Columbia University's Center for the Study of Society and Medicine), піддали критиці ці зауваження щодо етнічної ідентичності при вивченні генетичних захворювань. Після того, як в 1990-х роках було виявлено кілька мутацій, які спричиняють виникнення раку молочної залози, для подальшого дослідження виявлених результатів свідомо було використано схему вивчення ХТС. Дослідники спочатку орієнтувалися на сімейну історію захворювання, а не на етнічні характеристики. Але, так як, вченим були доступні тисячі зразків ДНК, отриманих під час генетичного скринінгу ХТС, то використовуючи їх дослідники змогли швидко оцінити поширеність нововиявлених мутацій серед населення євреїв Ашкеназі. Єврейські громадські інститути, збуджені успіхом генетичного скринінгу хвороби Тея-Сакса, почали фінансувати нові генетичні програми скринінгу, спрямовані на вивчення інших захворювань. Оскільки населення було вже добре проінформоване завдяки інформаційним програмам, які поширювали інформацію про генетичний скринінг ХТС, то розповсюдження інформації про мутації, які викликають рак грудей дало змогу дослідникам визначити і залучити для подальшого вивчення сім'ї, де були відомі випадки виникнення раку молочної залози. Саме тому, нововиявлені мутації BRCA1 і BRCA2 були визначені як "єврейські мутації", незважаючи на те, що багато мутацій у цьому локусі, часто зустрічаються у всіх популяціях. Проте, варто зазначити, як вважають вчені, багато первісних мутацій, які спричинили появу певного захворювання, дійсно виникло серед єврейського населення або ж у тих популяціях, які історично або географічно були коли-небудь пов’язані з цією етнічною групою.
Шейла Ротман і Шеррі Брандт-Рауф вважають, що необхідність прив’язки певної етнічної групи до конкретного генетичного захворювання на сьогодні дуже сумнівна, адже такі зв'язки перебільшують генетичні відмінності між етнічними групами і можуть привести до нерівномірного доступу різних людей до генетичного тестування та суттєво знизити можливість лікування генетичних захворювань. Дискусія щодо переваги гетерозигот над гомозиготами Оскільки хвороба Тея-Сакса була одним із перших аутосомно-рецесивних генетичних захворювань, для діагностики якого стало можливим застосування тесту на визначення рівня ферментативної активності (до появи методів тестування, які ґрунтувалися на проведенні полімеразної ланцюгової реакції), саме тому ХТС активно вивчалася в якості моделі для всіх схожих розладів, і дослідники передбачали можливості природного відбору. Ще до сьогодні продовжуються дискусії щодо того питання чи є у гетерозиготних осіб (носіїв ХТС) селективна перевага. Ніл Ріш (Neil Risch) пише: "аномальна наявність чотирьох різних лізосомних хвороб накопичення у євреїв акшкеназі стала основою для цієї довготривалої полеміки. Багато дослідників стверджують, що низька поширеність цих чотирьох захворювань - особливо, звертаючи увагу на те, що всі вони призводять до накопичення глікосфінголіпідів – вказує на те, що гетерозиготні носії, все ж таки мають певні переваги при успадкуванні генів цього розладу. Це протиріччя між дослідниками вилилося щонайменше у три напрямки, всередині кожного з яких теж обговорювалися ці доволі суперечливі питання:
• домінування чи над домінування? У прикладній генетиці (селективне і сільськогосподарське розведення), ця суперечка виникла ще століття тому, а її основою є питання щодо того, домінування чи наддомінування краще пояснює явище гетерозису (гібридної сили).
• класично-балансова дискусія. Класичні гіпотези генетичної мінливості, які часто пов'язують з ім’ям Германа Мюллера, стверджують, що більшість генів мають нормальний, дикий тип, і відповідно, більшість людей гомозиготні за цим, диким типом, у той час більшість селекційних процедур, відносяться до так званої, очисної (природної) селекції, під час якої шкідливі (негативні) алелі ліквідуються. Балансові (адаптивні) гіпотези, найчастіше пов'язані з іменем Феодосія Добжанського, вони ґрунтуються на тому, що гетерозиготність виникає у багатьох локусах, і часто відображає або спрямований відбір (directional selection) або стабілізуючий відбір (balancing selection). • селекціонери проти нейтралістів (прихильників). У теорії популяційної генетики, селекціонери наголошують, що основним чинником еволюції і відмінностей популяцій є природний відбір, а нейтралісти підтримують у тій чи іншій формі нейтральну теорію молекулярної еволюції Мото Кімури, який відзначає особливу роль генетичного дрейфу у процесі еволюції. Дискусії щодо переваг гетерозиготних особин при захворюванні на ХТС, розпочалися в1960-70-х роках, коли всі три вище описані напрямки суперечок були активними. Якщо у процесі природного розвитку, збільшується кількість носіїв, то поширеність класичних мутації ХТС у євреїв ашкеназі можна вважати наддомінуванням. Якщо повязати ці дані з трьома великими напрямками дискусій, які існували в той час серед генетиків, ці мутації можна розглядатися як свідчення переваги наддомінування, для балансової (адаптивної) гіпотези та його користі для селекціонізму в цілому. Класичний випадок переваги гетерозигот над гомозиготами у людей – це серповидно-клітинна анемія, хвороба, при якій, у носіїв декількох поширених мутацій збільшується стійкість до малярії, що безперечно є перевагою у малярійному середовищі. У 1960-х і 1970-х роках, деякі дослідники стверджували, що у гетерозиготних особин із ХТС повинна бути певна еволюційна перевага. У 1970-х і 80-х роках, вчені виявили, що в організмі носіїв ХТС, які проживали в середньовічній Європі, була унікальна система захисту від туберкульозу. Туберкульоз був досить поширеним захворюванням серед єврейського населення Європи. Одне статистичне дослідження показало, що причиною смерті однієї пари предків носіїв ХТС (які, швидше за все, самі були носіями) були абсолютно не пов’язані з ХТС причинами. Останнім часом теорія переваги гетерозигот над гомозиготами (яка часто пов’язується з Грегором Кохраном (Gregory Cochran) припускає, що хвороба Тея-Сакса та інші хвороби накопичення ліпідів, які дуже поширені серед євреїв Ашкеназі, призводить до підвищення експресії гена, який в свою чергу підвищує ріст дендритів що означає більш високий рівень інтелекту, у носіїв захворювання. Дослідники з 1960-х і 1970-х років часто використовували теорію наддомінування, для пояснення переваг гетерозигот над гомозиготами, проте їм не вдалося знайти достатню кількість доказів для підтвердження своєї гіпотези серед інших людських популяцій. Крім того, вони не знали про різноманітність мутаційної бази хвороби Тея-Сакса. У 1970-их роках, послідовність геному була ще не повністю описана, а дослідники не володіли даними про ступінь поліморфізму. Також, варто зазначити, що внесок у процес еволюції генетичного дрейфу тоді ще не був належно оцінений, на відміну від природного відбору. З 1970-х років, коли секвенування ДНК почало здійснюватися із використанням ПЛР (англ. PCR, полімеразної ланцюгової реакції), ця методологія використовувалась для дослідження багатьох генетичних захворювань, і не лише серед євреїв Ашкеназі, але й серед інших популяцій. Ряд великих генетичних досліджень населення Ашкеназі (які не пов'язані з генетичним захворюванням) показали, що євреї-Ашкеназі є нащадками невеликої за чисельністю населення етнічної групи, у якій спостерігався додатковий ефекту пляшкового горла (скорочення чисельності популяції або виду, що супроводжується посиленням генетичного дрейфу, оскільки інтенсивність генетичного дрейфу перебуває у зворотно пропорційному відношенні до чисельності популяції). Ці дослідження, також, добре корелюють з історичною інформацією про євреїв-Ашкеназі. Таким чином, останні дослідження, цілком і повністю підтвержують теорію ефекту засновника. Цей консенсус стосовно важливого значення генетичного дрейфу відображає всеосяжні напрямки для подальшого дослідження та розвитку генетичної науки. Серед сучасних медичних дослідників інтерес до наддомінування, для пояснення переваг гетерозигот зменшився. Наддомінування, зокрема, та стабілізуючий відбір в цілому, на сучасному етапі розглядаються лише при незвичайних явищах, і класичних випадках (таких як серповидно-клітинна анемія) і їхнє застосування, швидше є винятком із правил. За словами Джеймса Ф. Кроу (James F. Crow,), нейтральна теорія молекулярної еволюції Кімури і її послідовників, відійшли від класично-балансової дискусії та зосередилися на дослідженні молекулярного рівня, де генетичний дрейф може бути підтверджений емпірично. В іншому огляді, Кроу відзначає, що для пояснення гетерозиготності, сьогодні генетики найчастіше використовують явище домінування.
Напрями досліджень
З тих пір, як хворобу Тея-Сакса визначили як лізосомну хворобу накопичення (ЛХН), вчені досліджують всі можливі методи їх лікування. Деякі методи лікування були визначені для хвороби Тея-Сакса, але жоден з них не пройшов експериментальну стадію:
Ферментозамісна терапія (ФЗТ, ERT). Кілька методів ФЗТ були досліджені для лізосомної хвороби накопичення і могли потенційно бути використані для лікування хвороби Тея-Сакса. Мета полягає в заміні відсутнього ферменту, процес аналогічний ін'єкції інсуліну для лікування діабету. Однак, фермент HEXA виявився дуже великим, тобто він не здатний пройти через кров у мозок через гематоенцефалічний бар'єр. Кровоносні судини в мозку настільки маленькі, що багато токсичних (або великих) молекул не можуть увійти в нервові клітини і ефективно діяти в них. Дослідники також спробували вливати по краплинах фермент у спинномозкову рідину, яка омиває головний мозок. Проте, нейрони не можуть сприйняти такі великі ферменти навіть тоді, коли вони знаходиться поряд з клітиною, тому таке лікування, як і раніше є неефективним.
Генотерапія. Кілька варіантів геннотерапії були вивчені для лікування хвороби Тея-Сакса та інших лізосомних хвороб накопичення. Якщо дефектний ген може бути замінений через мозок, тоді теоретично ХТС може бути вилікувана. Проте, дослідники, що працюють в цій області вважають, що роки, коли транспортування гена в нейрон стане реальністю наступлять ще не скоро, оскільки це так само важко, як транспортувати фермент. Використання вірусного вектора, активізація інфекції в якості засобу введення нового генетичного матеріалу в клітини, було запропоноване в якості техніки лікування генетичних захворювань в цілому. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТГСК), інший вид генної терапії, при якому використовуються клітини, які ще не диференційовані і можуть перетворюватися на специфічні відповідні за структурою та функцією клітини також не виявив ефективності у лікуванні. Ще один підхід генотерапії полягає в застосуванні стовбурних клітин з пуповинної крові для того, щоб замінити дефектний ген. Хоча цей підхід був ефективним для хвороби Краббе, проте жодних позитивних результатів для ХТС не було зареєстровано. Лікування, спрямоване на скорочення рівня субстрату для дефектного ферменту. Інші експериментальні методи, які досліджувались включають маніпулювання метаболізмом GM2 гангліозиду у мозку. Один з експериментів показав, що, за допомогою використання ферменту сіалідази, генетичний дефект може бути ефективно обійдений і GM2 гангліозиди можуть бути засвоєні, таким чином, що вони майже не впливають на організм. Якщо буде розроблене безпечне фармакологічне лікування, то нова форма терапії, яка викликає підвищення експресії лізосомних сіалідаз в нейронах, які б змогли вилікувати хворобу, теж може скоро з’явитися. Метаболічна терапія для лікування пізньої форми ХТС включає лікування препаратами OGT 918 (Zavesca). <<<
Алькаптонурія
Гістидинемія
Гомоцистинурія
Полікістозна хвороба нирок
Хвороба Вільсона – Коновалова
Cиндром Марфана (Хвороба Марфана)
X-зчеплений іхтіоз
Анемія Фанконі
Аргініносукцинатна ацидурія
Бета-таласемія
Бічний аміотрофічний склероз (частина друга)
Бічний аміотрофічний склероз (частина перша)
Галактоземія
Гемоглобін Е
Гемоглобін С
Гемохроматоз
Глікогенози
Дальтонізм (частина друга)
Дальтонізм (частина перша)
Дефіцит 3-гідкрокси-метил-глутарил КоА ліази
Дефіцит 3-метилкротоніл-коензим А карбоксилази
Дефіцит альфа 1 антитриптисину
Дефіцит бета-кетотіолази
Дефіцит біотинідази
Дефіцит дигідропіримідин дегідрогенази
Дефіцит довголанцюгової ацил-коензим А дегідрогенази
Дефіцит коротколанцюгової ацил-коензим А дегідрогенази
Дефіцит метилентетрагідрофолат редуктази
Дефіцит прекалікреїну
Дефіцит синтетази голокарбоксилази
Дефіцит фактора ХІ
Ентеропатичний акродерматит
Іміногліцинурія
М'язова дистрофія Дюшена
Муковісцидоз
Нейрофіброматоз
Органічні ацидемії
Первинний системний дефіцит карнітину
Перманентний неонатальний цукровий діабет
Перонеальна дистрофія Шарко-Марі -Тута (частина друга)
Перонеальна дистрофія Шарко-Марі-Тута (частина перша)
Пропіонова ацидурія
Псевдополідистрофія Гурлера
Серповидно-клітинна анемія (частина друга)
Серповидно-клітинна анемія (частина перша)
Синдром Ангельмана
Синдром Бартера
Синдром Блума
Синдром Дабіна Джонсона
Синдром Дауна (частина друга)
Синдром Дауна (частина перша)
Синдром Едвардса
Синдром Клайнфельтера-Рейфенштейна-Олбрайта
Синдром котячого крику (5р)
Синдром Кріглера Найара
Синдром Леша-Наяна
Синдром Лойса-Дітца
Синдром Патау
Синдром Прадера-Віллі
Сімейна вегетативна дисфункція
Сімейна гіперхолестеринемія
Тирозинемія
Тирозинемія І типу
Тирозинемія ІI типу
Тирозинемія ІIІ типу
Фенілкетонурія (ФКУ)
Фруктоземія
Хвороба I клітин
Хвороба Гірке
Хвороба Дауна
Хвороба Канавана
Хвороба кленового сиропу
Хвороба Краббе
Хвороба Німана – Піка
Хвороба Тея-Сакса (друга частина)
Хвороба Тея-Сакса (перша частина)
Хвороба Фабрі
Хвороба фон Віллебранда
Хвороба Хантінгтона
Целіакія (частина друга)
Целіакія (частина перша)
Церебротендінальний ксантоматоз
|
