Rh - система групи крові

   Rh (резус) система групи крові (включаючи резус-фактор) є однією з 30 існуючих на сьогодні людських систем груп крові. Клінічно це найважливіша система групи крові після ABO. Rh (резус) система групи крові в цей час складається з 50 визначених антигенів групи крові, серед яких 5 антигенів D, C, с, E та е є найбільш важливими. Часто використовувані терміни резус-фактор, резус-позитивний (резус +) і резус-негативний (резус -) відносяться тільки до антигену D. Окрім значення цієї системи у процесі переливанні крові, Rh (резус) система групи крові, зокрема антиген D, спричиняє появу гемолітичної хвороби новонароджених або еритробластозу плоду, при якому ключовим чинником є профілактика, оскільки можливості лікування залишаються досить обмеженими.

    Люди мають або не мають "резус-фактор" на поверхні червоних кров'яних клітин (еритроцитів). Цей термін відноситься тільки до найбільш імуногенного антигена типу D Rh (резус) системи групи крові, або Rh- системи крові. Статус зазвичай позначається як резус позитивний (Rh +, має антиген D) або резус-негативний (Rh-, коли особа не має антигену D) і використовується разом із системою груп крові ABO. Разом з тим, інші антигени цієї системи групи крові також є клінічно значущими. Ці антигени, вказані окремо (див. нижче: номенклатура Rh). На відміну від групи крові ABO, імунізація проти Rh може взагалі відбутися тільки при переливанні крові або плацентарному впливі під час вагітності.

    У 1939 році доктор Філіп Левін і Руфус Стетсон вперше опублікували доповідь про клінічні наслідки невизначеного резус-фактора, гемолітичної реакції переливання крові і гемолітичної хвороби новонароджених у її найважчій формі. Дослідники визначили, що сироватка крові зазначеної в доповіді жінки аглютинується (склеюється) з еритроцитами близько 80% людей, хоча були порівняні всі відомі групи крові, зокрема ABO. При першому описі цьому аглютиніну не було дано жодної назви. У 1940 році доктор Карл Ландштейнер та Олександр С. Вінер повідомили про сироватку крові, яка також реагує  приблизно з 85% різних людських червоних кров'яних клітин. Ця сироватка була утворена шляхом імунізації кроликів еритроцитами резус - макаки. Антиген, що викликав цю імунізацію був визначений ними як резус-фактор.

   Заснований на серологічних подібностях Rh фактор згодом був використаний для антигенів та анти-Rh антитіл, знайдених у тих людей які були описані раніше Левіним і Стетсоном. Хоча відмінності між цими двома сироватками були виявлені ще в 1942 році і наочно продемонстровані в 1963 році, широко використовуваний термін "резус" використовувався для клінічного опису людських антитіл, які відрізняються від тих, які пов'язані з резусом мавпи. Цей реальний фактор знайдений в резусі макаки був класифікований в системі антигену Ландштейнера-Вайнера (антиген LW, антитіла анти-LW) на честь першовідкривачів. Було визнано, що резус-фактор був один тільки у системі різних антигенів. На основі різних моделей генетичного успадкування, були розроблені дві різні термінології, обидві з яких все ще використовуються (див. нижче).

 

    Клінічне значення цього високоімунізаційного антигену D (тобто резус-фактора) незабаром стало зрозумілим. Проте невідомі були деякі ключові моменти, які допомогли б визнати його значення при переливанні крові, а також при гемолітичній хворобі новонароджених, включаючи обмінне переливання крові і, що дуже важливо, її запобіганню завдяки скринінгу і профілактиці.

 

    Rh (резус) система групи крові має два набори номенклатури: однин розроблений Фішером і Расом, інший Вайнером. Обидві системи відображають альтернативні теорії спадковості. Система Фішера-Раса, яка більш широко використовується сьогодні, застосовує CDE номенклатуру. Ця система була заснована на теорії, що окремий ген контролює продукт кожного відповідного антигену (наприклад, " ген D " виробляє антиген D, і так далі). Однак, ген d був гіпотетичним, а не фактичним.

 

   Система Вайнера використовувала Rh-Hr номенклатуру. Ця система була заснована на теорії, що існує один ген в одному локусі на кожній хромосомі, кожний з яких відповідає за виробництво кількох антигенів. У цій теорії, ген R1 повинен викликати утворення "факторів крові" Rh0, rh’, і rh"(що відповідає сучасній номенклатурі D, С і е антигенам) та ген r для виробництва hr’ і hr"(що відповідає сучасній номенклатурі c і e антигенам).

 

Позначення двох теорій використовується взаємозамінно (поперемінно) у банках крові (наприклад, Rho (D) означає RhD позитивний). Позначення Вайнера є більш складним і громіздким для повсякденного використання. Через більш простіше пояснення теорія Фішер-Раса стала більш широко використовуваною.

 

   Аналіз ДНК показав, що обидві теорії є частково вірні. Насправді є два зчеплених гена (RHCE і RHD), один з кількома особливостями і один з однією специфічною рисою. Таким чином, припущення Вінера, про те що ген може мати кілька варіацій (багато хто цьому спочатку не вірив) було правильним. З іншого боку, теорія Вайнера, що є тільки один ген, виявилась невірною, оскільки Фішер-Рас мали теорію існування швидше трьох генів, а 2. CDE позначення, які використовувались в номенклатурі Фішера-Раса іноді змінюють на DCE, щоб більш точно представити спільне розміщення С і Е кодування на гені RHCE, і зробити інтерпретацію легшою.

 

    Система антигенів резус фактора

    Білки, які мають Rh антигени є трансмембранними білками, структура яких дозволяє припустити, що вони є іонними каналами. Основні антигени-це D, С, Е, с і е, які кодуються двома сусідніми локусами гена, ген RHD, який кодує білок RhD з антигеном D (і варіантами) та ген RHCE, який кодує білок RHCE з С, Е, с і е антигенами (і варіантами). Не існує антигену d. Нижній реєстр (маленька) "d" вказує на відсутність антигену D (ген, як правило, видалений або є не функціональним).

 

    Фенотип Rh легко ідентифікувати шляхом виявлення наявності або відсутності поверхневих антигенів Rh. Як можна бачити у нижче наведеній таблиці, більшість фенотипів Rh можуть бути утворені кількома різними генотипами Rh. Точний генотип будь-якої людини може бути визначений тільки через аналіз ДНК. Стосовно лікувального застосування переливання препаратів крові, то лише фенотип має суттєве клінічне значення для підтвердження можливості проведення цієї процедури і переконання у тому, що пацієнт не піддавався впливу антигенів і не виробив антитіл до будь-якого з чинників резус-системи групи крові. Ймовірний генотип може стати предметом спекуляцій, які базуються на статистичних розподілах генотипів місця походження пацієнта.
 

    * Цифри взяті з дослідження, проведеного в 1948 році на основі вибірки з 2000 людей у Великобританії . Зверніть увагу, що R0 гаплотип набагато частіше зустрічається у людей африканського походження, які проживають на південь від Сахари.

    Гемолітична хвороба новонароджених
 

    Гемолітичний розлад виникає тоді, коли кров матері та плоду - несумісні. Проте цей розлад не вказує на те, несумісність між яким антигеном та антитілом викликає захворювання. У плоду хвороба виникає через несумісність резусу-D, це явище називається називається еритробластоз плоду.
    Гемолітичність походить від двох слів: "hemo"(кров) і «lysis» (знищення) або руйнування червоних кров'яних тілець (еритроцитів).
     Еритробластоз характеризуюється утворенням незрілих червоних кров'яних тілець.

   Коли стан викликано несумісністю Rh D антиген-антитіло, то розлад  називається Rh D гемолітичною хворобою новонароджених (її часто називають Резус хвороба або коротко Rh хвороба). При цьому захворюванні, сенсибілізація (підвищена чутливість) до резус-D антигенів (як правило, через фето-материнське перенесення під час вагітності) може призвести до виробництва материнських IgG анти-D антитіл, які можуть надходити через плаценту. Особливе значення це має для D негативних жінок дітородного або меншого віку, тому що будь-які наступні вагітності можуть бути загострені резус-D гемолітичною хворобою новонароджених, якщо дитина є D позитивною. Появі переважної більшості Rh-захворювань можна запобігти завдяки сучасному пренатальному лікуванню з допомогою введення ін’єкцій IgG анти-D антитіл (а саме препарату Rho (D) імуноглобуліну). Випадки Резус-хвороби математично є пов'язана із частотою D негативних осіб в популяції, тому вона рідко трапляється у населення Східної Азії, Південної Америки та Африки, проте частіше зустрічається у європеоїдної раси.

 
     Симптоми і ознаки у плоду:
- збільшення розмірів печінки, селезінки, або серця і скупчення рідини в черевній порожнині плоду, що можна побачити за допомогою ультразвукового обстеження.
    
    Симптоми і ознаки у новонароджених:
- анемія, що причиняє блідість новонародженого (блідий вигляд);
- жовтяниця або жовті плями на шкірі новонародженого, склері чи слизовій оболонці. Це може бути очевидним відразу після народження або після 24-48 годин після народження, що викликано підвищенням рівня білірубіну (один з кінцевих продуктів руйнування червоних клітин крові);
- збільшення печінки та селезінки новонародженого;
 - новонароджена дитина може мати серйозний набряк усього тіла;
 - задишка або утруднене дихання.

    Дані про чисельність населення

    D антиген успадковується як один ген (RHD) (на короткому плечі першої хромосоми, p36.13-p34.3) з різними алелями. Якщо спростити ці процеси, то можна подумати про алелі, які є позитивними або негативними для антигену D. Ген кодує білок RhD на мембрані еритроцита. D- особи, яка не має функціонального гена RHD не виробляють антиген D, і можуть бути імунізовані кров’ю D +.

   Епітопи для наступних 4 найбільш поширених Rh антигенів C, с, E і е виражаються на дуже схожому RhCE білку, який генетично визначений RHCE геном. Було виявлено, що ген RHD виник завдяки дублюванню гена RHCE під час еволюції приматів. Миші мають тільки один RH ген.

    Функція

   Структура гомологічних даних дозволяє припустити, що продукт RHD гена, білок RhD, виступає в якості іонного насосу невизначеної особливості (CO2 або NH3), і його фізіологічна роль на сьогодні - невідома. У трьох останніх дослідженнях було повідомлено про захисний ефект RhD-позитивного фенотипу, особливо гетерозиготних RhD, проти негативного впливу прихованого токсоплазмозу на психомоторну продуктивність у заражених суб’єктів. RhD-негативні у порівнянні з RhD-позитивними пацієнтами без анамнестичних титрів антитіл анти-токсоплазми мають коротший час реакції під час дослідів. І навпаки, RhD-негативні особи з анамнестичними титрами (тобто з прихованим токсоплазмозом) час реакції набагато більший, ніж у їхніх RhD-позитивних колег. Опубліковані дані свідчать, що тільки захист RhD-позитивних гетерозигот має довгостроковий характер; тоді як захист RhD-позитивних гомозигот знизився під час перебігу інфекції в той час як продуктивність RhD-негативних гомозигот знизилась одразу після інфекції.

 

    Довгий час, походження поліморфізму RHD було еволюційною загадкою. До появи сучасної медицини, носії рідкісної алелі (наприклад, жінки з RhD-негативним у популяції RhD-позитивних або RhD-позитивні чоловіки у популяції RHD- негативних) були в невигідному становищі, оскільки деякі з їхніх дітей (RHD-позитивні діти, народжені від преімунізованих RhD-негативних матерів) мали більш високий ризик смерті плоду або новонародженого через гемолітичну хворобу. Було висловлено думку, що більш висока толерантність RhD-позитивних гетерозигот проти викликаного токсоплазмою порушення часу реакції і збільшення ризику дорожніх випадків може врівноважити недолік рідкісних алелів і може бути відповідальним як за початкове поширення алелі RhD серед RhD-негативного населення, так і для стабільного поліморфізму RhD в більшості людських популяцій. Було також висловлено припущення, що відмінності у поширеності інфекції токсоплазми між географічними регіонами (0-95%) також можуть пояснити разючу зміну частоти RhD-негативних алелей між популяціями. Деякі паразитологи вважають цілком можливим, що краща психомоторна продуктивність RhD-негативних суб'єктів у населення вільного від токсоплазми може бути причиною поширення "d алелі" (видалення) серед населення європейської популяції. На відміну від ситуації в Африці і деяких (але не всіх) регіонах Азії, де велика кількість диких кішок (носіїв токсаплазми) на європейській території їх майже не було, до появи домашнього кота.

     Слабкий D (Weak D)

    При проведенні серологічних тестів, D-позитивна кров легко ідентифікується. Одиниці, які є D негативними часто тестуються повторно, щоб виключити слабкі реакції. Раніше це відносили до D'' який був замінений. За визначенням, слабкий фенотип D характеризується негативною реакцією з анти-D реагентом при безпосередній реакції (IS), негативною реакцією після інкубації 37C, і позитивною реакцією на людський глобулін (AHG). Слабкий фенотип D може утворюватися кількома способами. У деяких випадках це відбувається через зміну поверхні білка, що є характерним для людей європейського походження. Випадки успадкування також зустрічаються, найчастіше в афро-американців, у результаті ослабленої форми R0 гена. Слабкий D антиген може виникнути як "C in trans", коли ген C знаходиться на протилежній хромосомі до гена D (як у поєднанні R0r’, або" Dce / dCe "). Процедура тестування стала важчою після використання різних анти-D реагентів, особливо старшого поліклонального реагента, які можуть давати різні результати.

 

    Практичними наслідками цього є те, що люди з цим субфенотипом при донорстві крові будуть мати продукт позначений як "D позитивний ". При отриманні крові, вони іноді відносяться до "D негативного " типу, хоча це питання є предметом дискусій. Більшість пацієнтів із " D слабкими антигенами" можуть отримувати "D позитивну" кров без ускладнень. Однак, важливо правильно визначити тих, кого можна назвати D + або D-. Це важливо, тому що більшість банків крові мають обмежений запас "D негативної" крові і правильне її переливання може бути клінічно значущим. У зв'язку з цим, генотипування груп крові набагато спростило це виявлення різних варіантів Rh (резус) системи групи крові

 

    Інші групи резус-антигенів

    На даний час, було описано 50 антигенів системи груп крові Rh, серед них найбільш важливі - це D, C, с, E і е. Інші зустрічаються значно рідше або є рідко клінічно значущими. Кожному з них присвоєно певний номер, хоча найвищий призначений номер (CEST або RH57 згідно ISBT термінології) не є точним відображенням антигенів, які зустрічаються, адже багато з них (наприклад, Rh38) були об'єднані, переведені в інші групи, або видалені.