Генетичні захворювання

  Основні ознаки захворювання пов’язані з тими органами, в яких накопичуються шкідливі для організму речовини. Збільшення печінки і селезінки (гепатоспленомегалія) може викликати зниження апетиту, здуття і біль у животі. Наслідком спленомегалії може бути тромбоцитопенія.

     Накопичення сфінгомієліну в органах центральної нервової системи (у тому числі у мозочку) призводить до:
 

    Дисфункція базальних гангліїв призводить дистонії. А пошкодження верхніх ділянок стовбура головного мозку спричиняє порушення швидких рухів очей (параліч м’язів ока). Найчастіше, захворювання впливає на кору головного мозку та підкіркові структури, що веде до поступової втрати інтелектуальних здібностей, викликаючи деменцію та епілепсію.

   Відомі також випадки виникнення у хворих таких розладів як катаплексія (втрата м’язового тонусу і, навіть, втрата свідомості, які можуть виникати на фоні сильних емоційних реакцій), спричинена раптовим, безпричинним сміхом. Часто у людей, уражених ХНП відбувається так звана інверсія сну, коли вони хочуть спати вдень і страждають безсонням вночі.

   Причини захворювання та генетична природа 

   Два типи хвороби Німана-Піка, А і В виникають внаслідок мутацій гену SMPD1, в той час як хворобу Німана-Піка типу С, спричинюють мутації, які відбуваються в генах NPC1 і NPC2. Раніше, був ще один тип хвороби – тип D, який використовувався для того, щоб відділити тих хворих, які походили з Нової Шотландії. Адже у цих осіб захворювання спричинювалося мутацію гена NPC1. Проте, на сьогодні таке розділення вважають недоцільним і тип С включає в себе обидві групи мутацій.  

  На початку 80-х років ХХ ст., ще до того часу як стала відома молекулярна природа захворювання було запропоновано ввести терміни "Хвороба Німана-Піка І типу" і "хвороба Німана-Піка ІІ типу", які б, відповідно, використовувалися для позначення високого і низького рівня накопичення сфінгомієліну в організмі.

   Хвороба Німана-Піка успадковується по аутосомно-рецесивному типу, тобто для того, щоб дитина успадкувала це захворювання обидві копії чи алелі гена, успадковані від батьків - повинні бути мутовані (змінені таким чином, що функції гена порушуються, на відміну від поліморфізму, в якому нуклеотидна послідовність змінюється, не викликаючи при цьому жодних функціональних порушень). При цьому, батьки хворої дитини, найчастіше є носіями захворювання, і жодних ознак чи симптомів хвороби у них не проявляється. Якщо обидва батьки – носії ХНП, то ймовірність того, що дитина народиться хворою становить 25%. Саме тому, для тих сімей, де відомі випадки захворювання необхідно здійснити генетичне тестування та звернутися за генетичною консультацією.

     Класифікація 

    У 1961 році, була запропонована наступна класифікація захворювання:  

 

   Проте, на сьогодні, коли зрозуміла генетична природа захворювання, розлад класифікується наступним чином:
 

    Захворювання Німана-Піка типів А, В та С – це генетичні захворювання, які відносяться до сфінголіпідозів чи ліпідозів (підгрупи лізосомних хвороб накопичення), при яких ліпіди, накопичуються у селезінці, печінці, легенях, кістковому і головному мозку. При (класичному, інфантильному) типі А захворювання, який спричиняється міссенс мутацією, виникає дефіцит сфінгомієлінази. 

   Сфінгомієлін – це один з компонентів клітинної мембрани у тому числі мембранних органел. Дефіцит ферменту сфінгомієлази порушує процес розщеплення ліпідів, внаслідок чого він накопичується у макрофагах (моноцитах та фагоцитах). Ці клітини, іноді збільшуються до 90 мікрометрів у діаметрі. Крім того, накопичення сфінгомієліну та холестеролу призводить до розтягування лізосом. Під час гістологічного дослідження препаратів, отриманих від особи з хворобою Німана-Піка, у макрофагах кісткового мозку спостерігається надлишок ліпідів та присутність так званих «блакитних гістіоцитів». У цитоплазмі утворюються численні невеликі вакуолі однакової форми і розміру, які створюють ефект піни у цитоплазмі. 

  Можливості лікування хвороби Німанн-Піка в основному є обмеженими і переважно застосовується підтримуюча та симптоматична терапія. Варто зазначити, що операції з трансплантації органів, поки що не дуже успішні. В майбутньому вчені розраховують на те, що для лікування цього захворювання можна буде застосовувати технології ферментної заміни та генну терапію.  При захворюванні на тип В, може бути здійснена трансплантація кісткового мозку.

 

  Проте, для покращення якості життя необхідною є підтримуюча терапія, яка включає контроль за харчуванням, постійне вживання ліків і нагляд лікарів та фізіотерапію. Для лікування прогресивних неврологічних проявів хвороби Німана-Піка (типу С) у дорослих та дітей, на території ЄС, у січні 2009 року, було дозволено використання медичного препарату Zavesca (Miglustat), який виробляє корпорація Actelion. Для жителів США препарат теж є доступним, але поки що тільки на експериментальній основі. 

 

    У березні 2010 року FDA (Food and Drug Administration, Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (США)) запросила додаткову доклінічну та клінічну інформацію про Zavesca від Actelion для того, щоб прийняти остаточне рішення щодо того чи дозволити використання цих ліків, в якості препарату для лікування  хвороби Німана-Піка типу С.
 

    Дослідники з Університету Техаської Південно-Західної медичної школи (Texas Southwestern Medical School) виявили, що при введенні мишам (інфікованим хворобою Німанн Піка типу C) CYCLO (2-гідроксипропил-β-циклодекстрин або HPBCD), через сім днів, у них спостерігалося суттєве покращення функцій печінки, дещо менше відновлювалися нейродегенеративні функції, проте в результаті, у цих тварини підвищувалася тривалість життя. Тобто, відповідно до цих результатів, 2-гідроксипропіл-β-циклодекстрин - вирішує проблему накопичення ліпідів, яка спричинюється хворобою Німана-Піка типу С.

 

   У квітні 2009 року, для лікування ХНП типу C у США вийшло на новий рівень. FDA затвердило початок клінічного дослідження нового медичного препарату (INDs), який вперше на безкоштовній основі надали для лікування двох ідентичних (однояйцевих) шестирічних близнюків, Аддісона і Кессіді Хемпел (Addison and Cassidy Hempel) з м. Рено, штат Невада. Саме ці діти, першими в США проходять лікування шляхом внутрішньо венного вливання гідроксипропіл-β-циклодекстрину, в Регіональному медичному центрі Невади (Renown (Renown Regional Medical Center).
 

   У лютому 2010 року, батьки близнюків за підтримки Дитячого Дослідницького Центру Окленда (Children's Hospital Research Center Oakland), подали заявку до управління по розробці органних препаратів (англ. – OOPD) про застосування циклодекстрину (марки Trappsol)  для лікування хвороби Німана-Піка типу С . 17 травня 2010, FDA надав гідрокси-пропіл-бета-циклодекстрину статус орфанного препарату.
 

  14 липня 2010, Дитячий Дослідницький Центр Окленда на основі нових даних, отриманих при дослідженні процесу лікування близнюків та на основі нових дослідів, які проводилися на тваринах, звернувся до FDA з проханням дати дозвіл на експериментальне застосування гідрокси-пропіл-бета-циклодекстрину інтратекально і шляхом безпосереднього введення в центральну нервову систему. Це, за словами вчених необхідно близнюкам для того, щоб зупинити процес нейродегенерації. Необхідний дозвіл був отриманий 23 вересня 2010 року.

 

     Прогноз
  
    При захворюванні на тип А хвороби Німана-Піка більшість пацієнтів помирають у віці до 18 місяців. Щодо типів В і С, то прогноз розвитку в цих випадках - більш сприятливий. Зазвичай, уражені цими типами люди живуть до підліткового або зрілого віку.

 

     Історія 

   Вперше хворобу Німана-Піка, тип А, описав Альберт Німан у 1914 році. Людвіг Пік теж займався вивченням порушень, які виникають при цьому захворюванні, результати своїх досліджень, він опублікував у ряді робіт у 1930-х роках.