Генетичні захворювання

     Це захворювання уражає приблизно 1 особу з 4000, тобто – це найбільш поширений тип м’язової дистрофії. Зазвичай, на МДД хворіють лише чоловіки, хоча жінки можуть іноді бути носіями захворювання. Якщо ж батько хворий на МДД, а мати є носієм, або теж хвора, то в такому випадку на м’язову дистрофію Дюшена може захворіти жінка. Розлад викликається мутацією в гені дистрофіну, який у людей розташований на Х-хромосомі (Xp21). Ген дистрофіну кодує діяльність білка дистрофіну, який є важливою структурною складовою м'язової тканини. Дистрофін забезпечує структурну стійкість дистрофін-асоційованого-глікопротеїнового комплексу (ДАГ комплексу), який розташований на клітинній мембрані.

 

    Симптоми захворювання, зазвичай з'являються у дітей чоловічої статі до 5 років і можуть проявитися у ранньому дитинстві. Першими ознаками хвороби є прогресуюча проксимальна слабкість м'язів ніг і тазу, пов'язана з втратою м'язової маси. Поступово ця слабкість поширюється на руки, шию та інші частини тіла. Ранні ознаки розладу можуть також включати псевдогіпертрофію (збільшення м’язів литки і дельтовидних м'язів), низьку витривалість і труднощі при стоянні без сторонньої допомоги, зазвичай, особа також не може самостійно піднятися сходами. У процесі прогресування захворювання м’язова тканина поступово замінюється жировою і фіброзною тканинами (в особи розвивається фіброз). Для допомоги при ходьбі, у віці 10 років може бути необхідним застосування спеціальних підтяжок, але більшість пацієнтів вже від 12 років не можуть пересуватися без інвалідного візка.

 

    Пізніше виникають наступні ознаки розладу: аномалії розвитку кісток, які призводять до деформації скелета, в тому числі до викривлення хребта.

 

   У зв'язку з прогресивним погіршенням роботи м'язів, особа втрачає можливість рухатися, що, зрештою, може призводить до паралічу. Щодо відхилень у психічному розвитку, то їх наявність залежить від кожного конкретного випадку, але якщо певні відхилення і присутні, то вони несуттєво впливають на розвиток дитини, адже з часом порушення не прогресує. Середня тривалість життя хворих на МДД варіює від підліткового віку до 20 – 30 років. Відомі випадки, коли уражена особа доживає до 40 років, але, на жаль, такі випадки – виняткові.

   Поширеність 

  М'язова дистрофія Дюшена викликається мутаціями в гені дистрофіну, який розташований на Х-хромосомі. У зв'язку з цим, ДМД зустрічається у 1 особи на 4000 новонароджених чоловічої статі. Мутації в гені дистрофіну можуть бути успадковані або ж виникають спонтанно під час зародкової лінії передачі. 

   Епонім 
 

 Захворювання назване на честь французького невропатолога Жульєма Бенджаміна Аманда Дюшена (Guillaume Benjamin Amand Duchenne), який вперше описав це захворювання у 1861 році.

 

   Патогенез 

  М'язова дистрофія Дюшена обумовлена мутацією в гені дистрофіну, локус якого Xp21. Дистрофін відповідає за з’єднання цитоскелету кожного м'язового волокна до основної базальної пластинки (позаклітинного матриксу) через білковий комплекс, який складається з багатьох субодиниць. Відсутність дистрофіну призводить до проникнення надлишкового кальцію у сарколему (клітинну мембрану).

  Як наслідок зміни цих сигнальних шляхів вода наповнює мітохондрії, які після цього розриваються. При дистрофії скелетних м'язів, мітохондріальна дисфункція призводить до посилення стресу викликаного цитозольно-кальцієвим сигналом і посилення виробництва стрес-індукованих активних форм кисню (АФК). У цьому складному каскадному комплексі, який включає в себе кілька реакцій ще до сьогодні не зрозуміло до кінця, чому через пошкодження сарколеми збільшуються прояви окисного стресу, який зрештою призводить до смерті клітини. М'язові волокна зазнають некрозу і, зрештою відбувається заміна м’язової тканини жировою і сполучною.

     Симптоми 

   Основним симптомом м'язової дистрофії Дюшена - є м'язова слабкість, яка в першу чергу пов'язана із атрофією м’язів, а саме скелетної м’язової тканини. В першу чергу атрофуються м'язи стегон, тазу, плечей і литкові м'язи. М'язова слабкість виникає також у руках, шиї та в інших частинах тіла, але зазвичай не так рано, як в нижній частині тіла. Литки часто збільшені. Зазвичай, симптоми з'являються у віці до 6  років, але можуть вперше проявитися ще в ранньому дитинстві.
 

     Ознаки та тестування 

   Як вже було сказано, атрофія м'язів при МДД починається у вигляді м’язової слабкості в ногах і тазовому поясі, потім переходить до м'язів плечей і шиї, після чого, пошкоджує м'язи рук та дихальні м'язи. Важливою видимою ознакою на початку розвитку захворювання є збільшення литкових м’язів (псевдогіпертрофія). Поширеним явищем є кардіоміопатія, але розвиток серцевої недостатності або аритмій (захворювання пов'язані з порушеннями ритму серця, послідовності і сили скорочень серцевого м'яза) зустрічаються досить рідко.
 

ДНК-тест 

   Мязово-специфічна ізоформа гену дистрофіну складається з 79 екзонів. Тестування ДНК та його аналіз, як правило, дають змогу визначити тип мутації екзона або ж визначити які екзони пошкоджені. Аналіз ДНК у більшості випадків підтверджує попередню діагностику іншими методами.
 

Біопсія м'язів 

    Якщо при аналізі ДНК жодних мутацій не виявляється, то можливим є проведення м'язової біопсії. Для цієї процедури з допомогою спеціального інструмента беруть маленький зразок м'язової тканини і, використавши спеціальний барвник, визначають наявність/відсутність у м’язовій тканині дистрофіну. Повна відсутність білка вказує на наявність цього захворювання.
 
   За останні кілька років ДНК-тести були суттєво удосконалені, на сьогодні вони виявляють значно більше мутацій і тому м’язову біопсію, для підтвердження МДД зараз використовують все рідше.

 

Пренатальне тестування

   Якщо один або обоє батьків є "носіями" цього захворювання, то існує ризик того, що їх ще ненароджена дитина буде уражена цим розладом. Для визначення того, чи буде майбутня дитина хворою на МДД, використовують методи пренатальної діагностики. На сьогодні ці методи доступні лише для визначення деяких нервово-м'язових розладів. Різні пренатальні тести можуть проводитися приблизно у терміні 11 тижнів вагітності.

   Дослідження з допомогою біопсії хоріона (CVS) можна проводити на 11-14 тижнях, амніоцентез можна використовувати після 15 тижня, забір крові плоду можливий приблизно на 18 тижні. Батьки повинні уважно вивчити всі можливі методи і, можливо, з допомогою генетичного консультанта вибрати найбільш оптимальний для себе варіант. Якщо тестування буде здійснене на ранніх термінах вагітності, то це дасть змогу достроково припинити вагітність, у випадку наявності захворювання у плода, проте, при застосуванні таких методів, збільшується ризик викидня при наступних вагітностях, ніж при тих методах, які застосовуються пізніше (близько 2%, в порівнянні з 0,5%).

 

  Жодних відомих ефективних препаратів для лікування м'язової дистрофії Дюшенна, не існує. Хоча згідно з останніми дослідженнями стовбурових клітин існують перспективні вектори, які можуть замінити пошкоджені м'язові тканини. Проте, на даному етапі лікування, як правило, симптоматичне і спрямоване на покращення якості життя хворої особи.
 

   Воно включає в себе:
 

     Центром по контролю та профілактиці захворювань (Centers for Disease Control and Prevention (CDC)) були розроблені загальні багатопрофільні стандарти (принципи) допомоги хворим на МДД. Ці принципи були опубліковані у двох частинах у журналі The Lancet Neurology в 2010 році. 
 

     Прогноз 

    М'язова дистрофія Дюшена пошкоджує усі скелетні м’язи, м’язи серця та дихальні м'язи (на більш пізніх стадіях). Особи з МДД як правило живуть лише до підліткового віку або ж помирають у віці 30-40 років. Останні досягнення в області медицини, дають змогу сподіватися на збільшення тривалості життя хворих на цей розлад.

   Іноді (але дуже рідко) особи з МДД виживали до 40-50 років, але лише з допомогою використанням належного додаткового обладнання (інвалідних колясок і ліжок), вентиляційної підтримки дихання (з допомогою трахеостомії або спеціальної дихальної трубки), очищення дихальних шляхів і вживання необхідних серцевих препаратів. Крім того, для збільшення тривалості життя необхідно на ранніх етапах захворювання спланувати механізм догляду за хворим на більш пізніх етапах.
 

     Фізіотерапія 

  Фізіотерапія при МДД в основному спрямована на хворих дітей та на розвиток їхнього максимального фізичного потенціалу. Мета фізіотерапії полягає в наступному: 

     - мінімізувати розвиток контрактур і деформацій шляхом розробки відповідної програми для збереження еластичності м’язів, а також можлива розробка програми фізичних вправ;

       - передбачити та мінімізувати появу вторинних фізичних ускладнень; 
    - контролювати дихальні функції та надання інформації щодо того, які техніки та методи дихальних вправ необхідно застосовувати, щоб очистити дихальні шляхи від виділень; 
    - проходити щотижневі або щомісячні курси масажу, для того, щоб полегшити негативні відчуття та біль, які виникають при захворюванні. 

 

      Використання сучасних апаратів штучної вентиляції легень, які доставляють регульований обсяг (кількість) повітря до легень людини, особливо важливе для осіб, які страждають від дихальних проблем, що виникають в процесі розвитку м'язової дистрофії. Застосування цих механізмів при захворюванні на МДД можна розпочати в підлітковому віці, коли дихальні м’язи починають пошкоджуватися. Проте, відомі випадки, коли навіть у віці 20 років, хворі не потребували використання таких апаратів.
 

     Якщо життєва ємність легень впала нижче 40% від норми, то ці респіратори можуть використовуватися під час сну, адже саме в цей час хвора особа може найбільше постраждати від гіповентиляції.

   Гіповентиляція під час сну визначається ретельним дослідженням історії цього розладу сну, шляхом проведення оксиметрії та вимірюванням кількості вуглекислого газу в капілярній крові.  Для вентиляції необхідним може бути проведення процедури інтубації або трахеотомії трубки, через яку повітря безпосередньо доставляється в легені, однак, для деяких людей цілком достатньо того повітря, яке надходить під час використання спеціальної маски.

    Якщо життєва ємність легень продовжує знижуватися і становить менше ніж 30% від норми, то необхідним стає збільшення тривалості використання апарату штучної вентиляції легень (ця тривалість повинна збільшуватися, по мірі необхідності). Трахеотомічна трубка може використовуватися як в денний час так і під час сну, проте можливою є також ситуація, коли достатньою є й та кількість повітря, яка надходить через дихальну маску. Апарат штучної вентиляції легень легко поміщається на вентиляторному лотку знизу або ззаду інвалідної коляски, для більшої портативності цей механізм можна забезпечити спеціальною енергетичною батареєю.

 

      Дослідження, які проводяться 

   Для виявлення ліків, які б дали змогу пом’якшити наслідки дії МДД або ж взагалі вилікувати її сьогодні ведуться досить перспективні дослідження. Існує багато напрямків цих досліджень, особливо варто відзначити лікування стовбуровими клітинами, технологію пропуску-екзонів, аналогову активацію, і генну заміну. Іншим напрямком досліджень є підтримуюча терапія, яка спрямована на розробку ліків, що дала б змогу запобігти розвитку та прогресуванню хвороби. 

      Лікування стовбуровими клітинами

     Вчені вважають, що стовбурові клітини, виділені з м'язів (клітини-сателіти) мають здатність перетворюватися у міоцити. При безпосередньому введенні в м'язи тварин, вони не можуть розповсюджуватися по всьому організму. І для того, щоб така терапія була ефективною, необхідно здійснювати ін’єкції у кожен м’яз через кожні 2 мм. Цей недолік лікувальної процедури можна виправити, використавши інші, мультипотентні стовбурові клітини, які називаються періцити. Вони розташовані у кровоносних судинах скелетних м'язів. 

   Ці клітини можна ввести в організм системно і засвоюються вони організмом шляхом потрапляння у кровообіг. Потрапивши, в судинну сітку періцити зливаються, утворюючи міотубули. Це означає, що вони можуть бути введені артеріально, далі вони потрапляють через стінки судин у м’язи. Ці дані свідчать про наявність потенціалу для проведення клітинної терапії МДД. Невелика кількість періцитів може бути отримана з організму людини, потім вони можуть бути вирощені штучним шляхом і введені в кровообіг після чого, як вважають дослідники існує ймовірність того, що вони можуть знайти «свій шлях» до уражених м’язів.

 

     Активація утрофіну

    Регулювання експресії утрофіну для лікування МДД представляє великий інтерес, оскільки саме цей ген є найближчим ендогенним аналогом дистрофіну в геномі людини. Цей ген коротший і розташований у людини на 6 хромосомі . Дослідники в даний час фокусування на розуміння регулювання за своє вираження в клітинах. Ще раніше стало відомо, що активація утрофіну може частково компенсувати нестачу дистрофіну у м’язових клітинах. Останні лабораторні дослідження утрофіну показали суттєве покращення росту м'язів у мишей з ДМД. Подальші дослідження, які будуть проводитися за участю людей можуть дати відповідь на питання щодо того, чи дійсно активація утрофіну у людей хворих на МДД підвищить якість і тривалість їхнього життя.

 

     Корекція за допомого технології пропуску екзону

    У 1990 році Інгленд та ін.(England et al)  зауважили, що у пацієнтів з легкою формою м’язової дистрофії Веккера (mild Beckers muscular dystrophy) не вистачає 46% генетичного матеріалу, з допомогою якого кодується область гену дистрофіну. Ця функціональна, але усічена форма гену наштовхнула вчених на думку, що короткі ділянки дистрофіну, також можуть бути корисними при лікуванні захворювання.

 

   Приблизно в той самий період часу Коле та ін. (Kole et al.) виявили модифікацію процесу сплайсингу, яка виникає внаслідок охоплення пре-мРНК (pre-mRNA ) антисенсових олігонуклеотидів (AONs). Ці нуклеотиди були використані для корекції порушень сплайсингу в клітинах, які були отримані від осіб, хворих на бета-таласемію і використані для дослідження їхньої дії при лікуванні МДД, спінальної м'язової атрофії, синдрому Хатчінсона-Гілфорда та інших захворювань. 

  Для лікування осіб хворих на МДД, використання AONs, згідно з дослідженнями може бути дуже перспективним. Наприклад, МДД може виникати в результаті змін мРНК, які спричинені зрушенням рамки зчитування (наприклад, делеції, вставки або сплайс-мутацій). Передбачається, що у випадку якщо захворювання викликане, цими порушеннями, то воно може бути вилікуване шляхом відновлення послідовності мРНК, тобто повернення рамки зчитування на потрібне місце. Для того, щоб це зробити необхідно, щоб AON-и допомогли виявити певні регіони пре-мРНК, які б допомогли замаскувати розпізнання сплайсосомами екзона або екзонів.
 

    І хоча використання AON-ів – може бути досить перспективним, але однією з основних проблем є їхнє постійне повернення у м’язи. Методи постійного системного надходження на сьогодні випробовуються на людях.

 

     Крім того, досліджуються також нові методи, які б дали змогу обійти всі недоліки вище описаної процедури. Ця терапія полягає у зміні U7 малої ядерної РНК у 5 положенні ще до трансляції РНК у цільових регіонах пре-мРНК. Цей метод діє на мишах, уражених МДД.