Генетичні захворювання

    Фактор Віллебраннда – це мультимерний глікопротеїн, який необхідний для адгезії тромбоцитів (прилипання, прикріплення тромбоцитів до судинної стінки в зоні пошкодження цілісності ендотелію). Відомо, що це захворювання зустрічається не лише у людей, але й у собак (зокрема, доберманів та пінчерів) і рідко у свиней, великої рогатої худоби, коней та кішок. Існують чотири типи спадкової хвороби Віллебранда. На перебіг захворювання значно впливають інші фактори, особливо група крові.

 

      Ознаки і симптоми 

     Ризик виникнення кровотечі при захворюванні на ХВ відрізняється в залежності від типу хвороби фон Віллебранда. Найчастіше основними проявами розладу є: безпричинна поява синців, періодичні носові кровотечі та кровоточивість ясен. У жінок може виникати менорагія (посилення та збільшення тривалості менструальних кровотеч), а під час пологів хворі жінки, можуть страждати від надмірної втрати крові. Іноді (в основному при захворюванні на 3 тип ХВ), захворювання спричиняє важкі внутрішні кровотечі або накопичення крові у суглобах (гемартроз) внаслідок відносно незначних травм.

 

     Діагностика

    Якщо у особи є підозра на наявність хвороби фон Вілебранда, то для точної діагностики необхідно провести кількісне та якісне дослідження плазми крові пацієнта на наявність фактора фон Віллебранда. Цей процес здійснюється  шляхом вимірювання рівня фактора фон Віллебранда (антигенів цього фактору), які містяться в досліджуваному зразку крові. Щодо перевірки функціональності цього фактора, то зазвичай визначають рівень зв’язування фактору Віллебранда з глікопротеїном (GP)Ib, його зв'язок з колагеном. Іншими методами перевірки активності ФВ може бути визначення активності кофактору рістоцетину (RiCof) чи швидкість аглютинації тромбоцитів, після введення рістоцетину (ristocetin induced platelet agglutination (RIPA)).

 

    Крім того, може бути здійснена перевірка рівня фактору VIII, адже фактор фон Віллебранда перешкоджає швидкому руйнуванню фактора VIII в крові. Тобто, дефіцит фактора фон Віллебранда може призвести до різкого зниження рівня фактора VIII. Проте, навіть нормальний рівень цих коагуляційних факторів,  не виключає наявність захворювання, особливо, якщо йдеться про 2 тип ХВ. В такому випадку хвороба може бути виявлена лише шляхом дослідження взаємодії тромбоцитів з субендотеліальним шаром в потоці крові (фактор активації тромбоцитів PAF), що проводиться тільки у вузькоспеціалізованих  лабораторіях (які вивчають порушення коагуляції) і зазвичай не здійснюється в більшості звичайних медичних лабораторій. Аналіз агрегації тромбоцитів, як правило, показує ненормальну реакцію на введення рістоцетину, проте реакція на інші антагоністи буде нормальною. Під час проведення дослідження за допомогою апарату PFA 100, (який дає змогу виявити дефекти адгезії тромбоцитів до колагену), час припинення кровотечі при вивченні реакції колаген/адреналін буде порушеним, але, час реакції колаген/АДФ (як правило) знаходиться у межах норми.  Тип 2N хвороби фон Віллебранда може бути діагностований лише після проведення аналізу активності фактора VIII. Виявлення ХВ ускладнюється ще й тим, що фактор фон Віллебранда – це гострофазовий білок, тобто його рівень в організмі різко підвищується під час вагітності, при стресі та інфекційних захворюваннях.

    Одним з обов’язкових аналізів, який повинен проводитися при діагностиці пацієнтів, у яких виникають раптові кровотечі – це повний аналіз крові (особливу увагу при цьому слід звернути на рівень тромбоцитів). Крім того, іноді визначають: АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час), протромбіновий час, тромбіновий час і рівень фібриногену. Якщо лікарі підозрюють захворювання на гемофілію В, то здійснюється тестування, яке визначає рівень активності фактору IX. В залежності від результатів вище названих скринінгових тестів, може бути здійснене дослідження функціональності інших факторів зсідання крові. В осіб з хворобою фон Віллебранда, як правило нормальний протромбіновий час, проте тромбопластиновий час дещо більший норми.
 

 

 Типи і класифікація 

       Класифікація 

       На сьогодні відомо чотири типи спадкової хвороби Віллебранда - тип 1, тип 2, тип 3, і тромбоцитарний тип. Існують вроджені і набуті форми ХВ.  У більшості випадків хвороба фон Віллебранда – це спадковий розлад, проте відомі також випадки, виникнення захворювання, впродовж життя. Міжнародне товариство по тромбозу і гемостазу (ISTH) класифікує хворобу фон Віллебранда відповідно до визначення якісного і кількісного дефектів фактору фон Віллебранда. 

     Тип 1 ХВ (60-80% всіх випадків захворювання) – це кількісне порушення тобто захворювання спричинене недостатнім рівнем фактору фон Віллебранда (цей тип гетерозиготний за дефектним геном), проте при захворюванні на цей тип суттєвих порушень процесу згортання крові немає, саме тому більшість уражених осіб, зазвичай живуть майже нормальним життям. Проблеми можуть виникнути лише у вигляді кровотечі після операцій (в тому числі, під час стоматологічних процедур), крім того, можуть з’являтися синці (навіть від легкого натискання), для жінок характерним є явище менорагії. Спостерігається зниження рівня фактора Віллебранда на 10-45% від норми (тобто його рівень становить  10-45 IU МО). 

Тип 2 
 

     Тип 2 ХВ (20-30% усіх випадків захворювання) - це якісне порушення, при ньому ризик виникнення раптової кровотечі залежить від конкретного випадку. Проте, рівень фактора Віллебранда при цьому – нормальний, але структура  мультимерного глікопротеїну – порушена або ж у великих чи малих мультимерах відсутні певні субодиниці. Виділяють чотири підтипи 2 типу захворювання фон Віллебранда: 2А, 2В, 2М і 2N. 

      Тип 2A 
      Виникає при порушенні синтезу або протеолізу мультимерів, з яких складається фактор фон Віллебранда, в результаті чого в крові присутні його малі мультимерні субодиниці.  Зв’язування фактора VIII є нормальним. Натомість, активність кофактору ристоцетину – дуже низька, в порівнянні з антигеном фактора фон Віллебранда.

 
      Тип 2B 

      При підтипі 2B відзначається підвищена спорідненість фактора фон Віллебранда до рецептора на мембрані тромбоцитів глікопротеїну Ib, що призводить до швидкого виведення з організму тромбоцитів та великих мультимерів ФВ

      Для цього типу характерна незначна тромбоцитопенія. Великі мультимери фактору фон Віллебранда в кровообігу відсутні, проте активність фактору VIII знаходиться в межах норми.  Це можна пояснити тим, що великі мультимери Віллебранда утворюють зв’язки з тромбоцитами хворої особи. Уражені цим типом особи не можуть використовувати десмопресин для зупинки кровотечі, адже цей препарат може посилити агрегацію тромбоцитів.

 

      Тип 2М 

      Тип 2М хвороби фон Віллебранда спричинений якісним дефіцитом фактора фон Віллебранда. Незважаючи на нормальний рівень антигену, функціональність фактора – знижується (зниження RICOF), що і відрізняє цей тип від типу 2А, адже функціональний дефіцит виникає не внаслідок відсутності чи зміни розмірів мультимерів.

 

      Тип 2N (Нормандія) 

     Це дефіцит, який призводить до порушення зв'язування фактора Віллебранда з фактором VIII. При захворюванні на цей тип, в особи рівень антигену фактора фон Віллебранда – нормальний, так само як і не порушена його функціональність. Проте, рівень фактору VIII значно нижчий норми. Саме тому, ймовірно, раніше пацієнтам, хворим на  тип 2N часто ставили діагноз гемофілія А. Тому, якщо є підозри того, що особа хвора на гемофілію А, особливу увагу слід приділити сімейній історії захворювань і визначити чи можливе успадкування Х-зчепленої чи аутосомної хвороби.
 

      Тип 3 -  це найважча форма хвороби фон Віллебранда (гомозиготна за дефектним геном). При захворюванні на неї, в особи можуть виникати серйозні кровотечі зі  слизових оболонок. У цих осіб, як правило, повністю відсутній антиген фактора Віллебранда, а рівень фактору VIII дуже низький. Крім того, у хворих на цей тип, часто виникає гемартроз (накопичення крові в суглобах), як і у випадках легкої форми гемофілії.

Тромбоцитраний тип

     Тромбоцитарний тип (також відомий як псевдо-хвороба фон Віллебранда) - це аутосомно-домінантний тип ХВ викликаний посиленням мутацій гена, який кодує діяльність тромбоцитарного рецептора фактора Віллебранда, а саме, альфа-ланцюга рецептора глікопротеїну Ib (GPIB). Цей білок є частиною більшого комплексу (GPIB/V/IX), який формує повний рецептор фактора Віллебранда на тромбоцити. Активність ристоцетину і втрата великих мультимерів Віллебранда, робить цей тип схожим на тип 2B, але генетичне тестування фактора Віллебранда не виявить жодних мутацій.
 

     Набута форма хвороби фон Віллебранда

    Як вже було сказано вище, хвороба фон Віллебранда може бути не тільки спадково переданою, але й виникнути протягом життя. Проте, набута форма хвороби фон Віллебранда характерна лише для тих осіб, в організмі яких є аутоантитіла (антитіла, здатні взаємодіяти аутоантигенами, тобто з антигенами власного організму, можуть утворюватися спонтанно або внаслідок перенесених інфекцій). При цьому типі захворювання, активність фактору фон Віллебранда не знижена, проте комплекс антитіл з’єднаних із ФВ дуже швидко виводиться з організму.

   Зазвичай, на цей тип розладу хворіють пацієнти зі стенозом аортального клапана, в результаті дії захворювання виникають шлунково-кишкові кровотечі (синдром Гейде). Згідно з думками дослідників – ця форма захворювання на сьогодні найбільш поширена. Набута форма ХВ може також проявлятися при таких хворобах як пухлина Вільмса, гіпотиреоз чи мезенхімальних дисплазіях. 
 

    Патофізіологія 

   Фактор фон Віллебранда, як відомо, активується при умовах сильного кровоплину та за умов зсуву тканин (shear stress). Саме тому, дефіцит цього фактора згортання найсильніше впливає на органи із розвиненою сіткою маленьких судин, такі як шкіра, шлунково-кишковий тракт і матка. При ангіодисплазії (форма телеангіектазії) товстої кишки, де напруга зсуву значно вища, ніж у середніх капілярах, ризик виникнення кровотечі відповідно, зростає.

   При важких випадках типу 1 ХВ, всі генетичні зміни відбуваються в гені, який кодує функціональні характеристики фактора фон Віллебранда і характеризуються високою панерантністю. При легких формах типу 1 ХВ широкий спектр молекулярної патології може виникати на додаток до поліморфізмів гена. Група крові людини (система АВО) також може впливати на перебіг захворювання, визначаючи його симптоми та важкість впливу на організм. Як правило, в осіб, з I (O) групою крові, середній рівень фактору фон Віллебранда нижчий ніж у людей з іншими групами крові. Саме тому при дослідженні рівня фактора фон Віллебранда з допомогою системи ABO слід пам’ятати вище зазначену особливість. Адже відомі такі випадки, коли здоровим людям з І (О) групою крові діагностували І тип ХВ, в той час, як осіб з ІV (АВ) групою крові, в яких були присутні певні генетичні порушення вважали цілком здоровими, через підвищений у цій групі крові природний рівень ФВ.

 

    Генетика

    Ген, який кодує діяльність ФВ розташований на дванадцятій хромосомі (12p13.2). Він має 52 екзони і охоплює 178kbp. 1 і 2 тип хвороби фон Віллебранда успадковуються за аутосомно-домінантним типом, в той час як 3 тип успадковується за аутосомно-рецесивним принципом. Проте, відомі випадки, коли 2 тип також успадковувався рецесивно.
 
      Лікування

      Пацієнтам з хворобою фон Віллебранда, як правило, жодного регулярного лікування не потрібно, хоча ризик кровотечі у них завжди підвищений. Для жінок з важкими менструальними кровотечами, можуть бути рекомендовані комбіновані оральні протизаплідні таблетки, які, як правило, знижують кровотечі, скорочують тривалість та частоту менструації. Іноді, особам ураженим ХВ, яким планується здійснювати хірургічну операцію здійснюють профілактичне лікування. В такому випадку, людям зазвичай вводять препарат, основою якого є концентрат фактора VIIІ в комплексі з фактором фон Віллебранда (антигемофільний чинник, більш відомий як Humate-P) Якщо перебіг захворювання є помірним, то профілактика може здійснюватися з допомогою десмопресину (1-desamino-8-D-аргінін вазопресину, DDAVP) (десмопрессин ацетат, Stimate), який підвищує рівень фактора Віллебранда у плазмі пацієнта, шляхом вивільнення ФВ, який міститься в тільцях Вейбеля–Паладе, що знаходяться в ендотеліальних клітинах.
 

     Епідеміологія

     ХВ зустрічається приблизно в 1 особи на 100 чоловік. Однак у більшості з цих осіб жодних симптомів розладу не проявляється. Частота клінічно значущих випадків – значно нижча, в такій мірі захворювання проявляється в 1 особи на 10000 жителів. Оскільки більшість форм ХВ досить м'які, то частіше вони виявляються у жінок, у яких збільшується тривалість та інтенсивність менструацій. Зазвичай важча форма захворювання, яка відповідно швидко проявляється, виникає у людей з І (О) групо