Генетичні захворювання : Аутосомно-рецесивні хвороби

   Іміногліцинурія є рідкісним і складним розладом, який виникає в результаті низки генетичних мутацій, що викликають порушення транспортування гліцину та амінокислот у нирковій і кишковій транспортних системах.

 

    Імінокіслоти зазвичай містять імінову функціональну групу, замість аміногрупи, яка є в амінокислотах. Як правило, пролін вважають амінокислотою, але на відміну від інших амінокислот, він має додатковий амін. Це унікальна риса проліну, що дозволяє віднести його до імінокислот. Гідроксипролін – це ще одна імінокислота, яка утворюється шляхом гідроксилювання проліну.

 

    Характеристики (ознаки і симптоми)

    Основною ознакою іміногліцинурії є наявність гліцину та імінокіслот у сечі. Це захворювання вважається відносно доброякісним, хоча при іміногліцинурії можуть бути присутні симптоми, які пов’язані з порушенням метаболізму проліну та гліцину (їх мальабсорбцією). До основних симптомів хвороби відносять: енцефалопатію, розумову відсталість, глухоту, сліпоту, камені у нирках, гіпертонію і кругову атрофію судинної оболонки та сітківки ока.

 

    Кругова атрофія сітківки та судинної оболонки ока – це спадкове дегенеративне захворювання сітківки і хоріоідеї (судинної оболонки ока), яке іноді виникає внаслідок дії метаболічного розладу гіперорнітинемії. Поява цього розладу при іміногліцинурії пов’язана з дефіцитом проліну в хоріоретинальній тканині, у той час як при гіперамоніємії порушується метаболічне перетворення орнітину в пролін, через зміну процесу катаболізму орнітину, що зрештою теж призводить до зниження рівня проліну. Таким чином, у будь-якому випадку основною причиною кругової атрофії є дефіцит проліну. Гіпергліцинурія (hyperglycinuria) - це ще один розлад, який пов'язаний із реабсорбцією гліцину та амінокислот, він дуже схожий на іміногліцинурію і іноді його вважають гетерозиготною формою цього захворювання. Через наявність у нирках каменів певного типу (нефролітіаз) цю хворобу називають іміногліцинурією II типу.

     Патофізіологія

    Механізм ниркової реабсорбції гліцину, проліну і гідроксипроліну - схожий і відбувається у проксимальних канальцях. Варто зазначити, що процеси – абсорбції та реабсорбції гліцину та іміноксилот відбувається в проксимальних канальцях або щітковій облямівці епітелію. Якщо говорити більш точно, то транспортування проліну та інших імінокіслот на молекулярному рівні у ссавців регулюється клітинним механізмом транспорту, який відомий під назвою система IMINO.

 

    Хоча на сьогодні точно не відомо жодної мутації, яка спричиняє виникнення  іміногліцинурії; проте є кілька мутацій, що порушують єдиний механізм транспорту гліцину, проліну і гідроксипроліну, а також окремі процеси транспортування гліцину або імінокіслот, в тому числі ті, які контролюються системою IMINO, і як вважають дослідники, пов'язані з розладом. Разом ці мутації можуть викликати формування змінного фенотипу іміногліцинурії, утворення якого буде залежати від того, яка мутація присутня в організмі людини. Проте, незважаючи на ту роль, яку відіграє кишкова мальабсорбція гліцину та імінокислот у розвитку іміногліцинурії, все ж таки – це лише вторинна ознака, тому що є первинний дефект, який порушує нирковий транспорт цих речовин та їх реабсорбцію. Саме це є основною рисою, яка вказує на те, що іміногліцинурія – це спадкове захворювання, яке може виникнути і без порушення кишкових процесів.

 

   У ссавців, в т.ч і у людини, транспорт амінокислот та імінокіслот з просвіту кишки або ниркових проксимальних канальців у клітини відбувається  на мембрані щіткової облямівки епітелію. Тут, котранспортери, такі як натрій або хлорид-іон (складові системи Na-K-Cl котранспортерів) з’єднуються з аміно-або імінокіслотами на молекулярному рівні і транспортують їх з допомогою конкретних інтегральних мембранних білків, які формують іонні канали, що розташовані в клітинних мембранах.

 

    З клітини, абсорбовані або реабсорбовані аміно-та імінокіслоти в кінцевому підсумку потрапляють у кров. Абсорбція – це процес, який  відбувається в кишечнику під час якого, поживні речовини всмоктуються слизовою оболонкою, в той час як реабсорбція – це  процес, який відбувається в ниркових проксимальних канальцях (повернення речовин у кров після їх первинного виведення із первинною сечею). Під час цього процесу аміно-та імінокіслоти, потрапляють у проксимальні канальці з крові, звідки вони відфільтровуються з допомогою гломерулярного комплексу.

 

    Для цих видів транспорту потрібно досить багато енергії, адже продукти, які транспортуються зазвичай рухаються в зворотному напрямку через високий рівень градієнта концентрації. Цей процес, називається активним транспортом, енергія для нього отримується з АТФ та інших АТФ-пов’язаних котранспортерних систем, які виробляють енергію, подібно, як, наприклад, натрієво-калієва АТФ-аза.

    Первинний дефект, який сьогодні пов’язують з іміногліцинурією – це гомозиготні (рецесивні) мутації гена SLC36A2 (PAT2) . Згідно з проведеними дослідженнями, при іміногліцинурії мутації повинні бути в обох алелях цього гена, який кодує діяльність PAT2 високо спорідненого ниркового транспортеру гліцину, проліну і гідроксипроліну, який є одним з кількох транспортних білків і належить до комплексу SCF, з допомогою якого здійснюється транспортування амінокислот. Адже, якщо пошкоджена лише одна алель, то це призводить до появи гіпергліцинурії, а не іміногліцинурії. Відповідно до цих тверджень іміногліцинурію тепер називають гомозиготну форму гіпергліцинурії. Адже при іміногліцинурії рівень екскреції гліцину і іміноксилот з сечею – вищий, що пов’язано з мутаціями в обох алелей.

 

     Інша мутація, яка на думку вчених може спричинити появу іміногліцинурії пов’язана з дефектом гена SLC36A1 (pat1). Він кодує діяльність низькоаффінного кишкового транспортера гліцину та імінокіслот. Pat1 працює разом з нирковим теплообмінником NHE3 (SLC9A3). Оскільки абсорбція і реабсорбція гліцину, проліну і гідроксипроліну відбувається через РАТ 1, тому вважають, що саме порушення діяльності відповідного гена призводить до появи мальабсорбційного фенотипу іміногліцинурії.

 

    Хоча вчені зазначають, що роль мутації PAT2 у розвитку іміногліцинурії дуже суттєва і його називають основним мутагеном, який спричиняє виникнення цієї хвороби. Проте мінливість фенотипу захворювання вказує на те, що є три типи дефектів, що викликають розлад. Один з них стосується системи IMINO.

 

    Вважається що діяльність натрій-залежного транспортера проліну не пригнічується аланіном. Як вважають вчені діяльність системи IMINO, контролюється геном SLC6A20 (SIT1). Ця система є одним з найважливіших транспортних механізмів у ссавців, адже вона відповідає як за ниркову, так і за кишкову реабсорбцію проліну та інших імінокіслот, таких як гідроксипролін і піпеколату. Послідовність мРНК для SIT1 відіграє важливу роль у діяльності шлунково-кишкового тракту, а саме у функціонуванні шлунка, дванадцятипалої кишки, тонкої кишки, сліпої і товстої кишок. Вона також найдена у нирках, хоріоідеї і відділах центральної нервової системи, таких як мозок та мікрогліальні клітини.

     Зниження пенетрантності - це феномен, при якому повністю успадкована генетична ознака, така як хвороба, не проявляється у такому фенотипі, як очікувалося. Випадки зниженої пенерантності зустрічалися і при захворюванні на іміногліцинурію. Появу цього явища при захворюванні викликають саме зміни в системі IMINO, які призводять  до балансування мальабсорбції імінових кислот, виникнення якої пов'язано з мутаціями PAT2. Хоча в інших випадках SIT1 мутації призводять до появи всіх симптомів іміногліцинурії, якщо особа гетерозиготна за мутаціями PAT2, якщо ж ні, то у людини виникає гіпергліцинурія.

 

     Дві інших транспортних системи, відіграють роль у розвитку іміногліцинурії лише в тому випадку, якщо у них присутні мутації. Транспортер нейтральних амінокислот SLC6A19 (який впливає на гліцин, пролін та інші нейтральні амінокислоти, такі як цистеїн і триптофан), асоційований з хворобою Хартнупа, має значення для іміногліцинурії, лише як модифікатор PAT2 мутацій, на який також безпосередньо впливає SIT1. Специфічний транспортер гліцину також має вплив на формування фенотипу іміногліцинурії.

    Тобто, основною мутацією, яка спричиняє іміногліцинурію є гомозиготна мутація PAT2, яка порушує діяльність ниркового транспортера, в той час як загальний фенотип іміногліцинурії може бути змінений при нормальній або дефектній діяльності SIT1 (IMINO), SLC6A19 і SLC6A18.

 

     Іміногліцинурія успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Це означає, дефектний ген, який спричиняє виникнення захворювання розташований на аутосомі. Якщо дитина народжується з цим захворюванням, то це означає, що вона успадкувала дві копії дефектного гена по одній від кожного з батьків. Як правило, батьки хворої дитини являються носіями однієї копії мутованого гена, але не мають жодних ознак чи симптомів захворювання.

 

     Не спадкові причини надлишкової екскреції проліну та гліцину (яка аналогічна іміногліцинурії) досить часто зустрічається у новонароджених дітей віком до 6 місяців. Іноді це явище називають іміногліцинурією новонароджених, воно пов'язано з нерозвиненістю механізмів високоафінного ниркового транспорту, зокрема PAT2, SIT1 і SLC6A18. Цей розлад, зазвичай з віком проходить. Якщо захворювання не проходить з плином часу, то причиною цього може бути наявність спадкової гіпергліцинурії або іміногліцинурії.