Генетичні захворювання : Аутосомно-рецесивні хвороби

      Є декілька форм і ступенів дефіциту, які головним чином залежать від того, скільки (1 чи 2 копії) дефектного гену має хворий. В більшості випадків, у дорослих хворих – важка форма дефіциту A1AT може стати причиною виникнення панацинарної емфіземи легень або ХОЗЛ (хронічних обструктивних захворювань легень), особливо, якщо вони часто знаходяться під впливом тютюнового диму або під впливом інших шкідливих чинників (наприклад професійного пилу, азбестового пилу тощо). Рідше, у дорослих, а також у дітей, дефіцит А1АТ (при важкій формі недостатності цього білка) викликає захворювання печінки, а іноді й інші порушення.

 

      Альфа – 1 АТД лікується шляхом уникнення впливу шкідливих для легень і бронхів чинників, з допомогою внутрішньовенної інфузії A1AT білка, трансплантацією печінки або легенів, а також з допомогою ряду інших заходів. Проте, як правило, хвороба призводить до незначної інвалідності та певного скорочення тривалості життя. Загалом, модифікація способу життя, первинна профілактика та раннє лікування ХОЗЛ може бути дуже ефективним, особливо у хворих із легкими і помірними проявами захворювання.

 

      Серед основних симптомів дефіциту альфа-1-антитрипсину необхідно виділити такі: задишка, свистяче дихання та сухі свистячі хрипи в легенях. Часто, прояви цієї хвороби схожі до ознак рекурентних респіраторних інфекцій або астми (яка не піддається стандартному лікуванню). У осіб з A1AD у віці 30-40 років може розвинутися емфізема легень, навіть у тому випадку, якщо вони не палять, хоча куріння значно підвищує ризик виникнення емфіземи. Дефіцит альфа-1-антитриптисину також викликає порушення функцій печінки і у деяких випадках може призвести до цирозу печінки і печінкової недостатності (у 15% випадків). Саме це основна причина трансплантації печінки у новонароджених. 

    
     Дефіцит α1-антитрипсину має значення для виникнення та прогресування наступних захворювань:
 - цироз печінки; 
 - ХОЗЛ;
 -  пневмоторакс (особливо спонтанний у хворих із емфіземою легень); 
 - астма; 
 - синдром Вегенера;  
 - панкреатит; 
 - жовчне каміння; 
 - бронхоектатична хвороба; 
 - тазовий пролапс органів; 
 - первинний склерозуючий холангіт; 
 - аутоімунний гепатит; 
 - емфізема, яка переважно виникає в нижній частині легень і  викликає виникнення булл; 
 - рак; 
 - гепатоцелюлярна карцинома (рак печінки); 
 - рак сечового міхура; 
 - рак жовчного міхура; 
 -  лімфома; 
 - рак легенів; 

    
     Патофізіологія 

     Альфа 1-антитрипсин (A1AT) виробляється в печінці, і одна з його функцій – це  захист легень від ферменту еластази, яка виробляються клітинами крові нейтрофілами, які можуть пошкодити сполучну тканину. Вважається нормою, коли рівень в крові альфа-1-антитрипсину становить 1.5-3.5 г / л.  У осіб з фенотипом PiSS, PiMZ і PiSZ, рівень в крові A1AT становить від 40,0 до 60,0% від нормального рівня. Зазвичай цього достатньо, щоб захистити легені від впливу еластази (для людей, які не палять). Однак, в осіб з фенотипом PiZZ, рівень A1AT менше 15% від потрібного рівня, і найбільш ймовірно, що саме у цих осіб у молодому віці буде розвиватися панациарна емфізема легень. У 50,0% з цих пацієнтів може розвинутися цироз печінки, адже A1AT не може правильно виділятися, а тому накопичується в печінці. Біопсія печінки в таких випадках покаже наявність PAS-позитивних, резистентних до діастази (діастазо стійких) утворень (гранул).

     Найбільшої шкоди хворим на дефіцит А1АТ завдає сигаретний дим, або інші забрудники повітря – силікатний, азбестовий пил, звичайний міський смог тощо. Адже, окрім посилення запальної реакції в дихальних шляхах, сигаретний дим ще й інактивує альфа-1-антитрипсин шляхом окислення залишків метіоніну до сульфоксидних форм, знижуючи таким чином активність ферменту до 2000 разів. 

    
     Діагностика 
    
   У багатьох пацієнтів, дефіцит А1АТ залишається невиявленим. Як правило, у хворих на це захворювання діагностують ХОЗЛ, без вагомих на то підстав. Згідно з дослідженнями, близько 1,0% всіх пацієнтів з ХОЗЛ насправді мають дефіцит A1AT. Саме тому тестування для вірної діагностики, повинно проводитися для всіх пацієнтів з ХОЗЛ, астмою з необоротними обструкція повітряного потоку, з не зрозумілими хворобами печінки, або з некротичним панікулітом.
 

  Раніше, дослідження проводилися з допомогою сироваткового рівня A1AT. Низький рівень A1AT підтверджував діагноз і подальші процедури, з визначення A1AT фенотипу та генотипу, повинні були ґрунтуватися на попередніх аналізах та проводитися згодом.

      Але, оскільки електрофорез білка – дає не дуже точні результати, то пізніше почали визначати А1AT шляхом ізоелектричного фокусування (IЕF) у діапазоні рН 4.5-5.5, Під час застосування цієї технології білок переміщається в гелі відповідно до його ізоелектричної точки і значення градієнта рН. Нормальний A1AT називається M, оскільки він переміщається до центру досліджуваної області. Якщо ж білок менш функціональний, то він отримує назву від A до L або від N до Z, в залежності від того, чи рухається проксимальніше чи дистальніше групи M. Наявність девіантних смуг (відхилення від нормального) на IEF може означати наявність дефіциту альфа-1-антитрипсину. Оскільки число виявлених мутацій вже перевищило кількість літер в алфавіті, то під час останніх відкриттів у цій області до літер були додані ще й індекси. У кожної людини є дві копії гена A1AT, то гетерозиготи з двох різних копій гена при електрофокусуванні можуть мати дві різних смуги. Проте, якщо у гетерозигот  один ген – не мутований і він скасовує експресію іншого гена, то при дослідженні буде показана лише одна смуга. Далі, аналіз крові і результати IEF комбінуються, і записуються з допомогою абревіатури PiMM, де Pi означає інгібітор протеази (англ. protease inhibitor) і "ММ" це структура хромосоми цього пацієнта. Інші методи виявлення дефіциту включають використання ферментно-пов'язаних-імуно-сорбент- клінічних тестів і радіальної імунодиффузії. Рівень альфа 1-антитрипсину в крові залежить від генотипу. 

     Деякі мутантні форми не функціонують не правильно і тому прохоять в організмі процес проеасомної деградації, тоді як інші, маючи тенденцію до полімеризації, зберігаються в ендоплазматичному ретикулумі. Сироваткові рівні деяких загальних генотипів: PiMM: 100% (нормальний) PIMS: 80% від нормального рівня A1AT, PiSS 60% від нормального рівня A1AT, PiMZ: 60%, PiSZ: 40%, PiZZ: 10-15% (важка форма дефіциту альфа-1-антитрипсину). PiZ спричинена перетворенням глутамату на лізин в позиції 342;  PiS викликана  зміною глутамату на валін в позиції 264. Інші форми зустрічаються рідше, а загалом є 80 варіантів.

 

     Лікування 

  У Сполучених Штатах, Канаді та ряді європейських країн, хворі на A1AD пацієнти можуть отримувати внутрішньовенні введення альфа-1-антитрипсину, отримані з донорської плазми людини. Така превентивна терапія направлена на сповільнення перебігу захворювання і для уникнення будь-яких подальших пошкоджень легень. Довгострокових досліджень ефективності  терапії А1АТ на сьогодні немає. На сучасному етапі рекомендують розпочинати посилене лікування лише після появи симптомів емфіземи.

   Вище описане лікування не підходить для тих пацієнтів, у яких спостерігається ураження печінки. Лікування таких випадків A1AD, які пов'язані з пошкодженнями печінки фокусується на полегшенні симптомів хвороби. У важких випадках, може бути необхідною трансплантація печінки.

   Оскільки α1-антитрипсин є високочутливий фактор до стану організму, то його транскрипція суттєво зростає під час запальних процесів у відповідь на збільшення виробництва інтерлейкінів -1, 6 і TNFα (туморнекротичного фактора альфа). 

  Над методами лікування захворювання на сьогодні дуже активно працюють, зокрема, вивчаються рекомбінантні і дихальні форми A1AT. Інші експериментальні методи лікування, спрямовані на запобігання утворення полімерів в печінці. 

    
     Епідеміологія 

    Найбільший ризик захворіти на А1АD у осіб, які проживають в Північній Європі, на Піренейському півострові та в Саудівській Аравії. Чотири відсотки населення є носіями PiZ алелі, а гомозиготними є 1 особа на 625-2000 жителів, в залежності від походження.

    
     Історія
 
   A1AD був виявлений в 1963 році Карлом-Бертілем Лорелом, який працював в Університеті Лунд (Швеція). Лорел, разом, Стеном Еріксоном, зробив відкриття, помітивши, α1 групи у білка під час електрофорезу у п'яти з 1500 зразків. Як пізніше було встановлено, у трьох з п'яти пацієнтів, яким належали ці зразки виявили емфізему, яка виникла у молодому віці. Зв'язок дефіциту А1АТ із захворюваннями печінки було встановлено шість років потому, коли Шарп (Sharp та ін), описали рівні A1AD в контексті хвороб печінки.