Генетичні захворювання : Аутосомно-рецесивні хвороби

     В результаті цього приблизно у 20% хворих на анемію розвивається рак, найчастіше у вигляді гострої мієлоїдної лейкемії, а у 90% випадків спостерігається недостатність кісткового мозку (кістковий мозок перестає утворювати клітини крові), при чому ці ознаки проявляються до 40 років. Близько 60-75% пацієнтів мають вроджені дефекти, зазвичай вони невеликого зросту, часто хворі мають різноманітні пошкодження шкіри, рук, голови, очей, нирок, вух, а також відхилення у розвитку. Середня тривалість життя близько 30 років (інформація станом на 2000 р.).

    Лікування з допомогою андрогенів та гематопоетичних факторів росту, допомагає тимчасово відновити діяльність кісткового мозку, але для тривалого результату необхідно здійснювати пересадку (трансплантацію) кісткового мозку (якщо є відповідний донор).
 

    Через генетичні відхилення, які виникають при репарації ДНК, організм людей, хворих на АФ дуже чутливий до ліків, з допомогою яких лікують ракові пухлини (до таких, які діють шляхом утворення поперечних зв’язків між нитками ДНК), особливо до таких, як мітоміцин.

   Хвороба названа на честь швейцарського педіатра, Гвідо Фанконі, який вперше описав це захворювання. Проте, не слід плутати цей розлад з синдромом Фанконі – захворюванням нирок, яке також було описане цим лікарем.
 

     Генетична поширеність
 

    Анемія Фанконі – це аутосомно рецесивне генетичне захворювання. Це означає, що необхідно два гени (по одному успадкованому від кожного з батьків) для того, щоб викликати хворобу (ризик народження хворої дитини складає 25 %). Близько 2% випадків анемії Фанконі – це рецесивні захворювання, щеплені з Х хромосомою, це означає, що якщо мати є носієм дефектного гена, то існує 50% ймовірність того, що діти чоловічої статі будуть уражені АФ.
 

   На сьогодні відомо 13 генів, мутації в яких спричиняють розвиток анемії Фанконі: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM і FANCN. FANCB можна назвати винятком, тобто, коли відбувається мутація цього гена, то хвороба не вважається аутосомно-рецесивною, адже цей ген знаходиться на Х хромосомі. Тому, у цьому випадку це буде Х-зчеплене рецесивне захворювання.
 

     Приблизно 1000 чоловік в усьому світі в даний час уражені анемією Фанконі. Носіями серед євреїв ашкеназі являється 1 особа серед 90. Для тих сімей, де відомі випадки захворювання рекомендується пройти генетичне тестування та звернутися за генетичною консультацією.

   Через порушення функціонування гематологічних компонентів, які беруть участь в утворенні лейкоцитів, еритроцитів і тромбоцитів, можливості організму боротися з інфекцією, переносити кисень та утворювати тромби – суттєво зменшуються.
 

   При виявленні у особи анемії Фанконі, спочатку здійснюється лікування андрогенами та гемопоетичними факторами росту, але тільки у 50-75% пацієнтів, розвиток захворювання при такому лікуванні припиняється. Проте, частіше для повного подолання захворювання здійснюється трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин . Якщо у особи немає донора, який би підходив (частіше всього ним може бути рідний брат або сестра), то батьки часто наважуються на зачаття ще однієї дитини, яке відбувається шляхом штучного запліднення.При цьому здійснюється преімплантаційна генетична діагностика, результати якої дають можливість визначити чи підходять клітини даного плоду для трансплантації хворій особі за системою лейкоцитарних антигенів (HLA).
 

   У багатьох осіб, в кінцевому підсумку АФ призводить до виникнення гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ). У літніх пацієнтів суттєво підвищується ризик виникнення раку голови і шиї, стравоходу, кишково-шлункового тракту, статевих органів та товстої кишки. Пацієнти, яким була здійснена успішна трансплантація кісткового мозку і які таким чином вилікувалися від проблем крові, пов’язаних з АФ, повинні регулярно обстежуватися для попередження та вчасного виявлення розвитку ракових утворень. Багато осіб, уражених АФ не досягають зрілого віку.
 

   Головною медичною проблемою, яка виникає у хворих на анемію Фанконі – це те, що кістковий мозок перестає утворювати клітини крові. Крім того, уражені особи, зазвичай народжуються з різними вродженими дефектами. Наприклад, 90% дітей серед євреїв ашкеназі, які народжуються з анемією Фанконі не мають великих пальців. У багатьох хворих виникають проблем із нирками, очима, вони відстають у розвитку і у них розвиваються інші серйозні порушення, такі як мікроцефалія, тощо.

     Гематологічні порушення
 

  Клінічно, гематологічні порушення є найбільш серйозними проявами АФ. У віці 40 років, у 98% хворих виникають різноманітні гематологічні порушення. Однак, цікаво відзначити, що відомо кілька випадків, коли літні пацієнти померли, хоча жодних гематологічних проблем у них не спостерігалося. Симптоми розвиваються поступово і часто кінцевим результатом є повна аплазія кісткового мозку (апластична анемія, припинення гемопоезу).

   Хоча при народженні, рівень клітин крові, як правило, нормальний. Проте часто протягом першого десятиліття життя (в середньому у віці 7 років) у хворих проявляється макроцитоз (або не мегалобластна анемія), тобто червоні клітини крові (еритроцити) стають аномально великими. Саме це може бути першим проявом захворювання. Протягом наступних 10 років більше ніж у 50% пацієнтів з’являються різноманітні гематологічні порушення, розвивається панцитопенія (відхилення у двох або більше лініях клітин крові). Найчастіше різко зменшується рівень тромбоцитів (тромбоцитопенія), після чого спостерігається виникнення нейтропенії (низький рівень нейтрофілів). Недостатня кількість цих складових крові підвищує ризик виникнення кровотеч і рецидивуючих інфекцій.
 

   Відомо що АФ впливає на процес репарації ДНК і, враховуючи те, що клітинний поділ у кістковому мозку відбувається дуже інтенсивно, не є дивним, що у хворих найчастіше розвивається апластична анемія, мієлодиспластичний синдром (МДС) і гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ).
 

     Мієлодиспластичний синдром
 

   МДС, раніше відомий як, пре лейкемія, представляє собою групу захворювань, які пов’язані з утворенням пухлин кісткового мозку, симптоми яких схожі на ГМЛ, але при цьому мають суттєві відмінності. По перше, відсоток недиференційованих клітин (які є попередниками бластних клітин) – менший 20, а гемопоетична дисплазія (цитоплазматичні і ядерні морфологічні зміни в еритроїдному, гранулоцитарному і мегакаріотичному ростках), виникають значно частіше ніж у випадку з ГМЛ. Ці зміни призводять до затримки апоптозу (запрограмованої смерті клітин). Якщо МДС не лікувати, то в 30% випадків він переходить у ГМЛ. Через природну особливість АФ, діагноз МДС не може бути поставлений лише на основі цитогенетичного аналізу кісткового мозку. Для цього необхідно провести морфологічний аналіз клітин кісткового мозку. Крім того, у клітинах буде видно хромосомні аберації, найчастіше це буде 7 моносомія і часткова трисомія 3q15. Як визначили вчені прямий зв'язок спостерігається між моносомією 7 та підвищеним ризиком розвитку ГМЛ, а також між поганим прогнозом захворювання та смертю на впродовж 2 років. 

 

   Говорити про підвищений ризик розвитку гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), можна тоді, коли у кістковому мозку міститься 20% або більше мієлоїдних баластних клітин. При захворюванні на АФ може виникнути будь-який тип ГМЛ, за винятком промієлоцитарного. Найчастіше розвиваються мієломоноцитарний та гострий моноцитарний типи. Необхідно також відзначити, що багато пацієнтів з МДС, у яких виникає ГМЛ живуть довше ніж ті, у яких такого перетворення не відбувається. Слід також зазначити, що ризик виникнення ГМЛ особливо зростає, якщо спостерігається недостатність кісткового мозку. І хоча, ризик розвитку МДС або ГМЛ до 20 років становить тільки 27%, проте він збільшується до 43% у віці 30 років і до 52% у 40 років. Навіть при пересадці клітин кісткового мозку, близько 25% хворих на анемію Фанконі, у яких діагностовано МДС чи ГМЛ на протязі 2 років помирають від ускладнень викликаних цими захворюваннями.
 

   Ще одним гематологічним порушенням, яке пов’язане з АФ являється нездатність кісткового мозку виробляти достатню кількість клітин крові (апластична анемія). Для хворих на анемію Фанконі характерними є декілька типів дисфункції кісткового мозку і вони так чи інакше спричиняють розвиток МСД чи ГМЛ. Зменшення кількості функціональних клітин крові, як правило можна назвати першою ознакою, яка використовується для оцінки необхідності лікування та трансплантації стовбурових клітин. І, хоча, більшість пацієнтів з АФ легко реагують на лікування андрогенами та гемопоетичними факторами росту, але як відомо вони мають багато побічних ефектів, зокрема можуть призвести до лейкозу, особливо у пацієнтів з клональними цитогенетичними аномаліями, а також у тих, хто має такі супутні хвороби як печінкова аденома або аденокарцинома. У такому випадку, єдиним способом лікування залишається трансплантація клітин кісткового мозку, однак така операція має відносно низький відсоток успіху у хворих на АФ, особливо, якщо донор не рідний брат або сестра (30% прооперованих живуть лише 5 років після пересадки).

     Тому дуже важливо, щоб трансплантація здійснювалася від HLA- ідентичних брата (чи сестри). Крім того, у зв’язку з підвищеною чутливістю хворих на АФ до хромосомних ушкоджень, перед трансплантаційна підготовка не може включати в себе високі дози радіації або імунодепресантів, що суттєво підвищує ризик виникнення ситуації, коли організм не буде сприймати чужорідні клітини. Якщо всі запобіжні заходи і пересадка клітин кісткового мозку здійснюється протягом першого десятиліття життя, то це може продовжити тривалість життя хворого на 2 роки (у 89% випадків), однак, якщо всі процедури здійснюються у віці старше 10, то відсоток позитивного результату знижується до 54%.