Генетичні захворювання

      Порушення системи розщеплення глікогену має наслідком накопичення цієї речовини в печінці та нирках, а це, відповідно, призводить до збільшення цих органів у об’ємі. Незважаючи на збільшення, нирки і печінка продовжують нормально виконувати свої функції в дитинстві, проте в зрілому віці вони стають вразливими до різних змін, які відбуваються в організмі. Іншими наслідками метаболічних відхилень можуть стати лактоацидоз (накопичення в крові та периферійних тканинах молочної кислоти) і гіперліпідемія. Для уникнення таких ускладнень основним способом лікування є постійне вживання високомолекулярних вуглеводів, наприклад кукурудзяного крохмалю чи інших, для підтримання рівня глюкози за рахунок поступового всмоктування глюкози, яка утворюється під час розщеплення крохмалю з їжі. Для лікування інших проблем, які виникають при хворобі Гірке потрібні інші методи лікування. Захворювання назване на честь німецького лікаря Едгара фон Гірке (Edgar von Gierke), який вперше  його описав.

 

      Молекулярна біологія 

  Фермент глюкозо-6-фосфатази розташований на внутрішній мембрані ендоплазматичного ретикулуму. Каталітична реакція, в якій бере участь цей фермент включає в себе кальцій-зв'язуючий білок і три транспортних білки (T1, T2, T3), які полегшують рух до каталітичного центру глюкозо-6-фосфату (Г6Ф), глюкози і фосфату (відповідно) під час цієї реакції.

     Найбільш поширеними формами ХГ є тип Ia (80% випадків) і тип Ib (20% випадків). Крім того є й інші форми, які зустрічаються дуже рідко. 

     Генетична поширеність

    Глікогеноз типу Ia успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Гетерозиготні носії (батьки), як правило не мають жодних симптомів хвороби. В то час як ймовірність захворювання дитини становить 25%. Пренатальна діагностика проводиться на 18-22 тижнях вагітності за допомогою біопсії печінки, але поки що конкретного лікування розладу на такому етапі не розроблено. Крім того, проведення пренатальної діагностики можливо з фетальної ДНК, яка отримується з допомогою біопсії хоріона, але лише у тому випадку, коли відомо, що плід має ризик цього захворювання.

  Частота захворювання на глікогеноз Ia типу серед населення США становить 1 особу на 50000-100000 новонароджених.  На жаль, на сьогодні, жоден із глікогенозних розладів не виявляється під час стандартного або розширеного скринінгу новонароджених.

 

     Метаболізм та патофізіологія

      Підтримання нормального балансу вуглеводів та нормальний рівень глюкози в крові

   Глікоген у печінці і (меншою мірою) в нирках служить формою зберігання в організмі швидко доступної глюкози, тобто рівень її в крові легко підримується запасами глікогену в організмі між прийомами їжі. Через деякий час після того, як в організм потрапляє високовуглеводна їжа, рівень інсуліну у крові суттєво підвищується, що призводить до зниження рівня глюкози у крові і перетворення її (глюкози) на глюкозо-6-фосфат (Г6Ф) і, в подальшому, полімеризацію з утворенням ланцюгів глікогену (саме таким чином Г6Ф приймає участь у процесі синтезу глікогену). Проте, кількість глікогену, яку здатний нагромаджувати організм є обмеженою, тому зайвий Г6Ф при цьому спрямовується на виробництво тригліцеридів для зберігання енергії у вигляді жиру.
 

    Коли процес перетравлювання їжі закінчується, рівень інсуліну знижується і ферментні системи в клітинах печінки починають утворювати молекули глюкози з глікогену у вигляді Г6Ф. Цей процес називається глікогенолізом. Г6Ф залишається в клітинах печінки поки глюкозо-6-фосфатаза не відщеплює фосфат. Під час реакції дефосфорилювання утворюється вільна глюкоза і фосфат-аніон. Вільні молекули глюкози можуть транспортуватися з клітки печінки в кров, для того, щоб забезпечити глюкозою мозок та інші органи тіла. Глікогеноліз може забезпечити потреби дорослої людини у глюкозі в залежності від умов на 12-18 год.

    Якщо ж людина декілька годин не їсть, то падіння рівня інсуліну активізує катаболізм м’язових білків і тригліцеридів з жирової тканини. Продуктами цих процесів є амінокислоти (в основному, аланін), вільні жирні кислоти і молочна кислота. Вільні жирні кислоти та тригліцериди перетворюються в кетони і ацетил-КоА. Амінокислоти і молочна кислота використовуються для синтезу нових молекул Г6Ф в клітинах печінки в процесі глюконеогенезу. Останній етап нормального глюконеогенезу, так як і глікогенолізу, полягає у дефосфорилюванні Г6Ф за допомогою глюкозо-6-фосфатази з подальшим утворенням вільної глюкози і фосфату.
 

     Таким чином глюкозо-6-фосфатаза є медіатором кінцевого, ключового, кроку в обидвох основних процесах утворення глюкози під час періодів між прийомами їжі та під час голодування. Варто також зазначити, що високий рівень глюкозо-6-фосфату у клітинах пригнічує як глікогеноліз, так і глюконеогенез.

      Патофізіологія 

     Основні метаболічні ознаки при дефіциті глюкозо-6-фосфатази:

     Гіпоглікемія, яка виникає при глікогенозі І типу називається "голодною", або "постабсорбційною", тобто, вона розпочинається після завершення процесу перетравлення їжі (зазвичай це близько 4 годин після прийому їжі). Ця нездатність організму підтримувати нормальний рівень глюкози в крові між прийомами їжі виникає в результаті порушення процесів глікогенолізу і глюконеогенезу.

   «Голодна» гіпоглікемія часто є найбільш серйозною проблемою, яка виникає при глікогенові І типу і, як правило, саме наявність гіпоглікемії стає поштовхом до проведення детального обстеження і встановлення правильного діагнозу. Під час хронічної гіпоглікемії організм людини адаптується і метаболічні процеси змінюються відповідно до хронічно низького рівня інсуліну і високого рівня глюкагону і кортизолу.

      Лактатоацидоз виникає через пригнічення глюконеогенезу. Молочна кислота, що утворюється у печінці і м'язах окислюється за допомогою НАД+ до піровиноградної кислоти, а потім перетворюється за допомогою глюконеогенетичного метаболічного шляху до Г6Ф. Накопичення Г6Ф гальмує перетворення лактату в піруват. Рівень молочної кислоти підвищується між прийомами їжі, в той час, як рівень глюкози падає. У людей з ХГ, рівень молочної кислоти не знижується до нормального рівня навіть при відновленні нормального рівня глюкози в крові. 
 

    Гіпертригліцеридемія виникає в результаті посилення утворення тригліцеридів та появи інших ефектів порушення глюконеогенезу, крім того, цей процес посилюється хронічно низьким рівнем інсуліну. Між прийомами їжі, відбувається порушення нормального перетворення тригліцеридів на вільні жирні кислоти, кетони, і в кінцевому рахунку на глюкозу. Рівень тригліцеридів при глікогенозі І типу може бути збільшеним у декілька разів, тому можна сказати, що він служить клінічним індексом якості "метаболічного контролю".

     Гіперурикемія виникає через поєднання посиленого утворення та зниження екскреції сечової кислоти, яка утворюється, коли високий рівень Г6Ф метаболізується  у пентозофосфатному шляху. До того ж, сечова кислота являється побічним продуктом розпаду пуринів. Сечова кислота «конкурує» з молочною кислотою та іншими органічними кислотами за ниркову екскрецію їх з сечею. При глікогенозі І типу підвищується рівень Г6Ф (для пентозофосфатного шляху), підвищується швидкість катаболізму і зменшується екскреція з сечею через високий рівень молочної кислоти, що зрештою, в декілька разів підвищує рівень сечової кислоти в організмі, і відповідно у крові. І, хоча, гіперурикемія – це зазвичай безсимптомне захворювання, проте його дія на протязі багатьох років призводить до виникнення багатьох проблем нирок і суглобів (виникнення подагри).
 

     Основні клінічні проблеми 

     Основні клінічні ускладнення, які спричиняє хвороба Гірке прямо або опосередковано виникають через:

1. нездатність організму підтримувати нормальний рівень глюкози в крові між прийомами їжі; 
2. збільшення розмірів органів, що пов’язане із накопиченням глікогену; 
3. надмірне утворення молочної кислоти; 
4. пошкодження тканин від гіперурикемії; 
5. при глікогенозі Ib, виникає ризик появи кровотечі і, відповідно, інфекцій внаслідок гематологічних порушень.

 

      Гіпоглікемія
 
    Гіпоглікемія є основною клінічною проблемою при хворобі Гірке, яка завдає найгіршої шкоди організму і є однією з перших ознак для встановлення діагнозу. Материнська глюкоза передається дитині через плаценту і запобігає виникненню гіпоглікемії у плода з глікогенозом І типу, але печінка у такої особи ще при народженні збільшена (через накопичення глікогену). Нездатність організму утворювати і вивільняти глюкозу досить швидко призводить до гіпоглікемії, а іноді і до лактатоацидозу, саме тому, навіть у новонароджених дітей можуть виникнути дихальні проблеми. Неврологічні прояви менш важкі, ніж у випадку виникнення гострої гіпоглікемії.
 
  Звикання мозку до м'якої гіпоглікемії, принаймні частково пояснюється налагодженням використання альтернативних джерел енергії, в першу чергу лактату. Найчастіше у дітей з GSD І немає жодних симптомів та ознак, які б вказували на наявність хронічної, м'якої гіпоглікемії чи лактатоацидозу між прийомами їжі. Рівень глюкози в крові, становить, як правило, від 25 до 50 мг/дл (1,4-2,8 моль/л). Проте цим дітям необхідно для підтримання рівня глюкози на більш-менш прийнятному рівні вживати вуглеводні продукти кожні декілька годин.

    Саме тому, деякі діти, не сплять вночі, навіть на другому році життя. Вони можуть бути блідими, холодними на дотик і дратівливим через декілька годин після вживання їжі. Відхилення в психомоторному розвитку у хворих не є обов’язковими і неуникненними, але вони можуть виникнути, якщо не діагноз не встановити в ранньому дитинстві і не почати відповідне лікування.

 

  Хоча м'яка гіпоглікемія, як правило протікає відносно непомітно, проте, метаболічна адаптація, робить виникнення серйозних гіпоглікемічних епізодів, які супроводжуються втратою свідомості або судомами, відносно рідкісними. Такі ситуації, зазвичай мають місце, зранку, перед сніданком. Також варто зазначити, що глікогеноз І типу вважають потенційною причиною виникнення кетотичної гіпоглікемії у немовлят.
Саме тому, дуже важливо, якомога раніше встановити діагноз та почати лікування з метою підтримання нормального рівня глюкози в крові, для запобігання гіпоглікемії.

 

     Гепатомегалія і проблеми з печінкою 

  При порушеннях, які виникають під час глікогенолізу також відбувається збільшення печінки, через накопичення глікогену. Крім печінки, глікоген накопичується в нирках і тонкій кишці. Гепатомегалія, як правило, без спленомегалії, починає розвиватися ще в процесі розвитку плоду і перші ознаки зявляються в перші кілька місяців життя. До того часу коли дитина починає стояти і ходити, органи збільшуються на стільки, що призводять до появи досить великого живота, який буде заважати дитині. Край печінки, часто знаходиться на рівні або нижче рівня пупка. Інші свої функції печінка, як правило, виконує нормально, крім того рівень печінкових ферментів і білірубіну, зазвичай, нормальний.

    Однак, існує ризик розвитку пухлин печінки в підлітковому або дорослому віці, тому лікарі дуже рекомендують з дитинства періодично проводити УЗД обстеження печінки. Проте, у деяких випадках осіб, хворих на ХГ (як дітей так і дорослих) можуть виникати інші види захворювань печінки.
 

     Лактатоацидоз 

    В результаті порушення глюконеогенезу в організмі суттєво підвищується рівень молочної кислоти (4-10 мМ), навіть якщо дитина себе добре почуває. Проте у випадку метаболічної декомпенсації, рівень молочної кислоти різко піднімається і може перевищувати 15 мМ, що призводить до появи метаболічного ацидозу. Сечова кислота, кето-кислоти і вільні жирні кислоти спричиняють збільшення дефіциту аніонів. Прояви тяжкого метаболічного ацидозу включають блювання і гіперпное (дихання із підвищеною частотою та глибиною), які можуть погіршити прояви гіпоглікемії за рахунок скорочення прийомів їжі. Періодичні напади блювання у поєднанні із гіпоглікемією і зневодненням можуть виникати як у ранньому дитинстві, так і дещо пізніше, часто сприймаються як інфекційні захворювання (такі як гастроентерит або пневмонія). 

     Порушення фізичного розвитку

    Якщо хворобу не лікувати, то звичним явищем стає затримка процесів фізичного розвитку, який виникає у зв'язку із хронічно низьким рівень інсуліну, ацидозом, хронічно підвищеним рівнем катаболічних гормонів та недостатнім рівнем, харчування, який, крім того, може посилитися впливом мальабсорбції.
 

     Гіперліпідемія і пошкодження кровоносних судин

    Як вже було сказано, вторинним ефектом низького рівня інсуліну стає гіпертригліцеридемія. Тригліцериди, якщо їхній рівень знаходиться в діапазоні 400-800 мг/дл часто спричиняють виникнення ліпемії і, навіть, м'якої псевдогіпонатріємії, в результаті зниження водної частки у плазмі крові. При ьому рівень холестерину, підвищений помірно.
 
     Гіперурикемія і пошкодження суглобів 

   Подальший вплив хронічного ацидозу і молочної кислоти при глікогенозі І типу призводить до виникнення гіперурикемія, при якій молочна кислота і сечова кислота конкурують за механізми виходу з організму через ниркові канальні. Збільшення катаболізму пуринів лише активізує ці процеси. Як правило, при глікогенові І типу рівень сечової кислоти становить 6-12 мг/дл. Тому, для запобігання виникнення уратної нефропатії та подагри часто рекомендується використання алопуринолу.

     Вплив на нирки

    Зазвичай, нирки збільшуються на 10 - 20%  від нормальних розмірів у зв’язку накопиченням у них глікогену. В дитинстві, як правило, це не викликає жодних клінічних проблем, лише іноді, це спричиняє появу синдрому Фанконі або ж інших розладів ниркової канальцевої реабсорбції, в тому числі проксимальний нирково-канальцевий ацидоз, при якому відбувається втрата бікарбонатів і фосфатів. Проте, тривала гіперурикемія може спричинити уратну нефропатію. У дорослих з глікогенозом І типу хронічне гломерулярне захворювання, прояви якого схожі на діабетичну нефропатію можуть призвести до хронічної ниркової недостатності.

    Вплив на кишківник

  Вплив на кишкову систему може проявлятися у вигляді легкої мальабсорбції з рідкими виділеннями, що, зазвичай, не потребує спеціального лікування.
 

    Ризик інфекції 

 Нейтропенія, що є одним із проявів захворювання, спричиняє підвищену схильність до інфекційних захворювань, що вимагає відповідного їх лікуваня.
 

   Порушення процесів згортання крові 

 Іноді, при хронічній гіпоглікемії може виникати порушення агрегації тромбоцитів, що може призвести до виникнення серйозних кровотеч, особливо носових.
 

   Розвиток нервової системи 

 Затримка розвитку нервової системи є потенційним вторинним ефектом хронічної або рецидивуючої гіпоглікемії, але, принаймні теоретично, цим розладам можна запобігти. Адже, в нормальному стані мозок і м'язові клітини не містять глюкозо-6-фосфатази, а глікогеноз І типу не викликає ніяких інших нервово-м'язових порушень. 
 

    Симптоматика та діагностика 

   При ХГ виникає декілька серйозних порушень, на основі яких можна поставити точний діагноз, що як правило і робиться до двох років.
 

   - судоми або інші прояви важкої гіпоглікемії, які виникають між прийомами їжі; 
   - гепатомегалія з абдомінальним виступом; 
   - гіпервентиляція і очевидна дихальна недостатність, що виникає внаслідок метаболічного ацидозу; 
 - періодичні епізоди блювання, спричинені метаболічним ацидозом, які часто виникають в результаті незначних інфекцій і супроводжуються гіпоглікемією.

   Зазвичай, підозри щодо захворювання на хворобу Гірке, виникають при наявності різноманітних клінічних та лабораторних особливостей. Якщо в сособи гепатомегалія, гіпоглікемія і низькі темпи росту, супроводжуються лактатоацидозом, гіперурикемією, гіпертригліцеридемія, а ультразвукове дослідження показує що нирки збільшені, то гілкогеноз І типу в такому випадку -  це найбільш ймовірний діагноз. 

    Список диференціальної діагностики містить: глікогенози ІІІ і VI типу, дефіцит фруктози 1,6-біфосфатази та ін. розлади, прояви яких дуже схожі на глікогеном I типу. 

  Наступним кроком, як правило, є ретельний моніторинг реакцій організму під час голодування (натще). Гіпоглікемія часто проявляється через шість годин після прийому їжі. Зразок крові, отриманої при гіпоглікемії, зазвичай показує помірний метаболічний ацидоз, високий рівень вільних жирних кислот і бета-гідроксибутирату, дуже низький рівень інсуліну і високий рівень глюкагону, кортизолу та гормону росту. Призначення внутрішньом'язово або внутрішньовенно глюкагону (0,25-1 мг, залежно від віку) або адреналіну дещо підвищує рівень цукру в крові.

    Діагноз остаточно підтверджується шляхом проведення біопсії печінки з електронною мікроскопії, аналізу на рівень глюкози-6-фосфатази в тканинах і (або) генетичного тестування (яке стало доступним останніми роками). 

   Лікування 

 Основною метою лікування є запобігання розвитку гіпоглікемії і вторинних метаболічних розладів. Це здійснюється з допомогою частого прийому їжі з високим вмістом глюкози або крохмалю (який легко розщеплюється на глюкозу). Щоб компенсувати нездатність печінки забезпечити підтримання нормального рівня глюкози, загальний рівень дієтичних вуглеводів повинен бути адаптований до забезпечення 24-годинного контролю за рівнем глюкози. Тобто, харчування повинно містити приблизно 65-70% вуглеводів, 10-15% білка і 20-25% жиру. Принаймні третина вуглеводів повинна надходити в організм протягом ночі, тобто новонароджена дитина може без шкоди для здоровя не отримувати вуглеводи лише 3-4 години на добу.
 

  Впродовж останніх 30 років, використовуються 2 методи, які дають змогу забезпечувати організм немовлят вуглеводами постійно – це  (1) нічний процес шлункового вливання глюкози або крохмалю і (2) нічне годування сирим кукурудзяним крохмалом.

   Елементарної засобом є полімер глюкози та (або) кукурудзяний крохмал, яким можна постійно протягом ночі годувати дитину. Обсяг вуглеводів повинен бути таким, щоб утворювалося 0.5-0.6 г/кг/год глюкози для немовлят, або 0.3-0.4 - норма для старших дітей. Для ефективності цього методу необхідними є   назогастральні або гастростомічні зонди і сеціальні насоси. Раптова смерть від гіпоглікемії може бути спричинена несправністю або відключенням цих механізмів. І ще варто зазначити, що сьогодні переодичні годування кукурудзяним крохмалом все частіше замінюють на безперервну інфузію. 

   Кукурудзяний крохмаль -  недорогий спосіб забезпечити організм глюкозою, яка поступово засвоюється. Одна столова ложка містить близько 9 г вуглеводів (36 калорій). І хоча таке годування - безпечніше, дешевше і не вимагає ніякого устаткування, цей метод вимагає, щоб батьки кожні 3-4 години контролювали прийом кукурудзяного крохмалю. Для маленької дитини неохідна норма становить 1,6 г / кг кожні 4 години. 

  Довгострокове лікування повинно бути спрямоване на усунення гіпоглікемічних симптомів і підтримку нормального росту і розвитку. Результатом лікування повинен стати нормальний рівень глюкози, молочної кислоти, а також рівень електролітів, можливі лише невеликі підвищення сечової кислоти і тригліцеридів.

     Уникнення вживання інших цукрів 

  Споживання вуглеводів, які перетворюються на Г6Ф і виводяться з організму (наприклад, галактоза і фруктоза) повинні бути зведені до мінімуму. Хоча багато елементарних продуктів харчування для немовлят містять фруктозу або галактозу у формі сахарози або лактози. І саме дозвіл чи заборона вживати дані сполуки стає спірним питанням лікування після дитячого віку.

  Оскільки, при хворобі Гірке рівень сечової кислоти підвищується вище 6,5 мг/дл, то для запобігання накопичення її в нирках та суглобах здійснюється лікування з використанням алопуринолу. 

    Через можливість порушення функцій тромбоцитів, у разі проведення будь-якої хірургічної операції повинна бути здійснена перевірка коагуляційних властивостей та внормований метаболічний стан. Процес згортання крові може бути налагодженим, шляхом 1-2 денного вливання глюкози. Під час операції, внутрішньовенна рідина повинна містити 10% декстрози і не містити лактату.
 

   Відомий випадок, який мав місце в 1993 році, при якому пацієнту з типом 1b хвороби Гірке здійснили пересадку печінки в медичному центрі UCSF. В результаті здійсненої процедури напади гіпоглікемії в особи припинилисяя проте, пацієнту потрібно триматися подалі від природних джерел цукру. Інших схожих випадків не відомо.
 

     Лікування епізодів гострого метаболічного ацидозу  

    Найбільш суттєвою проблемою, при ХГ в дитинстві є підвищена схильність до нападів метаболічного ацидозу, які виникають навіть внаслідок незначних інфекцій (захворювань). Якщо приступи блювоти зберігаються довше, ніж 2-4 години, потрібно обов’язково дослідити та оцінити рівень зневоднення, ацидозу і гіпоглікемії. Якщо ці симптоми дійсно наявні і розвиваються, то необхідно в першу чергу здійснити внутрішньовенне введення спеціального розчину. При помірному ацидозі, розчин складається з 10% декстрози у ½-нормальному розчині хлориду натрію з 20 мг-екв/л KCl, але якщо ацидоз є важким, 75-100 мг-екв/л NaHCO 3 та 20 мг-екв/л ацетату K може бути замінено на NaCl і KCl.
 

     Природна історія, прогнози, довгострокові ускладнення 

  Без адекватного лікування, пацієнти з ХГ помирають ще новонародженими або в ранньому дитинстві, переважно від гіпоглікемії і ацидозу. Ті, особи, які виживають, дуже повільно розвиваються (у фізичному плані), затримується період статевого дозрівання через хронічно низький рівень інсуліну. Розумову відсталість, яка може іноді виникати через важкі напади гіпоглікемії, можна попередити завдяки відповідному лікуванню. Як вже було сказано у деяких пацієнтів виникають серйозні пошкодження печінки.

  На другому десятку життя може виникнути аденома печінки, яка дещо пізніше (з невеликою ймовірністю) трансформується в злоякісну гепатому або печінкову карциному (вони виявляються під час скринінгового визначення альфа-фетопротеїну). Серйозні ускладнення з боку печінки та загальний стан здоров’я може суттєво покращитися після трасплантації печінки, проте достовірність такої інформації потребує додаткового підтвердження.

  Серед інших ускладнень, які можуть виникати у підлітків і дорослих з глікогенозом І типу варто виділити: гіперурикемичну подагру, панкреатит, хронічну ниркову недостатність. Щодо ускладнень від гіперліпідемії, атеросклерозу, то їх майже немає.

 

   Для того, щоб хвороба не завдала серйозної шкоди організму, необхідно здійснювати довготривале лікування, яке б полегшило і скоротило кількість ацидотичних нападів, Якщо доросла людина дотримується всіх виключень і обмежень, то тривалість і якість життя - майже не погіршуються, хоча брак ефективного лікування до середини 1970-х років обмежує кількість довготермінових спостережень.