Генетичні захворювання

   З моменту першого опису захворювання з’явилося багато нових методів лікування і сьогодні хворобу можна контролювати практично без виникнення жодних побічних ефектів та незручностей, пов’язаних з лікуванням. Проте, якщо розлад не лікувати, то його прогресування може призвести до виникнення різних проблем  особливо з нервовою системою та  мозком зокрема, що в свою чергу веде до розумової відсталості, пошкодження головного мозку і спричинює появу епілептичних нападів. 

   Раніше, лікування ФКУ здійснювалося шляхом обмеження вживання фенілаланіну. Проте, згідно з останніми дослідженнями, лише дієтичного харчування може бути не достатньо, для подолання всіх негативних наслідків захворювання. Оптимальне лікування полягає у зниженні рівня фенілаланіну до безпечного і включає постійний контроль за харчуванням та когнітивним розвитком. Зниження рівня фенілаланіну може бути досягнуто за рахунок комбінованого вживання продуктів з низьким вмістом фенілаланіну та білкових добавок. На сучасному етапі немає жодних ефективних ліків від цього захворювання, проте існують певні препарати, призначені для усунення симптомів, але позитивний вплив від їхнього використання є індивідуальним в кожному окремому випадку.

    Зазвичай, фенілкетонурію визначають під час процесу скринінгу новонароджених та під час генетичних досліджень. Спеціалізовані клініки для хворих на фенілкетонурію існують у всьому світі, саме у них забезпечують постійний догляд за хворими, контролюють рівень фенілаланіну, розумовий розвиток пацієнтів і забезпечують оптимальне харчування.

     Історія 
    Вперше фенілкетонурія була виявлена норвезьким лікарем Іваром Асбйорном Феллінгом (Ivar Asbjørn Følling) у 1934 році, коли він помітив, що гіперфенілаланінемія (HPA) викликає затримку психічного розвитку. У Норвегії, фенілкетонурія, відома під назвою хвороба Феллінга. Д-р. Феллінг був одним з перших лікарів, які почали застосовувати детальний хімічний аналіз при вивченні захворювання. Його обережність і точність при проведенні аналізу сечі хворих брата і сестри, призвели до того, що багато інших лікарів (які працювали недалеко від Осло), почали звертатися до нього з проханням проаналізувати склад сечі їхніх пацієнтів. Під час проведення цих досліджень, він виявив у сечі восьми пацієнтів одну і ту ж речовину. Для аналізу знайденої речовини було необхідно проведення  більш ґрунтовного дослідження та елементарного хімічного аналізу. Провівши різноманітні досліди, Феллінг виявив наявність реакцій, характерних для бензальдегідів і бензойної кислоти, що дало йому змогу припустити, що досліджувана речовина містить бензольне кільце. Подальша перевірка показала, що температура плавлення досліджуваної речовини – така ж сама як у фенілпіровиноградної кислоти, що вказувало саме на її наявність у сечі. Так, ретельні дослідження цього вченого надихнули багатьох інших дослідників проводити аналогічні детальні дослідження при вивченні інших розладів. 

 
    Скринінг, ознаки і симптоми

   Зазвичай, для виявлення ФКУ використовують високоефективну рідинну хроматографію (HPLC), але в деяких клініках ще використовують тест Гатрі (який раніше застосовувався в рамках національної програми біохімічного скринінгу). 

   У розвинутих країнах дослідження на ФКУ проводять дітям, відразу після народження. Якщо дитина не проходить звичайної процедури пренатального скринінгу, яка зазвичай виконується на 6 -14 день після народження (з використанням зразків крові, отриманих з п’яти новонародженої дитини), то першими проявами захворювання можуть бути напади судом, альбінізм (дуже світлі волосся і шкіра), "запліснявілий запах" дитячого поту та сечі (який виникає через наявність фенілацетату, одного з кетонів, які утворюються).  Для підтвердження чи спростування діагнозу, у віці 2 тижнів, необхідно здійснити повторне дослідження.

   У новонароджених, хворих на фенілкетонурію, при народженні немає жодних видимих відхилень, але при відсутності належного лікування, з самого початку, вони не розвиваються належним чином, крім того, у них спостерігається мікроцефалія і прогресивне погіршення мозкової діяльності (і, відповідно, розвитку). В подальшому основними клінічними ознаками є: гіперактивність, відхилення на електроенцефалограмі (ЕЕГ), епілептичні напади і труднощі при навчанні. Запах шкіри, волосся, поту і сечі (через накопичення фенілацетату) – нагадує мишачий (затхлий) запах. Крім того, у багатьох хворих спостерігається гіпопігментація та часто виникає екзема.  

   У тих дітей, в яких захворювання було виявлено, а лікування було розпочато одразу після народження, ймовірність розвитку неврологічних проблем, розумової відсталості чи появи нападів судом значно нижча. Хоча іноді, такі клінічні порушення також можуть виникати.  

     Патофізіологія 
    Класична ФКУ, як правило, виникає у зв’язку із мутаціями гену, який кодує фермент фенілаланін гідроксилазу (PAH). Цей фермент забезпечує перетворення амінокислоти фенілаланіну в інші важливі для організму сполуки. Проте, фенілкетонурія може виникнути і внаслідок інших мутацій, які не пов’язані з геном PAH. Це є прикладом неалельної генетичної гетерогенності. 

    Класична ФКУ 
   Ген PAH знаходиться на 12 хромосомі (його локус 12q22-q24.1). Відомо більше 400 мутацій цього гена, які викликають появу різних захворювань. Порушення діяльності PAH є однією з основних причин для цілого спектру захворювань, включаючи класичну фенілкетонурію (ФКУ) та гіперфенілаланінемію (менш важке захворювання, зумовлене накопиченням фенілаланіну). 

   ФКУ – це аутосомно-рецесивний генетичний розлад. Це означає, що для того, щоб дитина успадкувала захворювання їй необхідно, успадкувати по одній мутованій копії гена від кожного з батьків. Тобто батьки, повинні бути носіями цих дефектних генів. Проте, якщо тільки один з батьків є носієм, а у іншого обидві копії гена – нормальні, ймовірно, що дитина може народитися повністю здоровою.

   Фенілкетонурія може виникати й у мишей, які широко використовуються при дослідженнях різноманітних препаратів для лікування ФКУ. Нещодавно було встановлено послідовність геному макаки, при дослідженні якої вчені виявили, що ген, який кодує фенілаланін гідроксилази має ту ж послідовність, що й ген, який у людей відповідає за виникнення ФКУ. 

 

     Гіперфенілаланінемія, пов’язана з дефіцитом тетрагідробіоптерину
    Відома, ще одна форма гіперфенілаланемії, яка зустрічається дуже рідко і виникає коли, ген PAH функціонує нормально, але є певні дефекти у процесах біосинтезу або рециркуляції кофактора тетрагідробіоптерину (BH4). Цей кофактор необхідний в організмі для нормального функціонування фермента фенілаланін-4-монооксигенази. Для лікування цього порушення можливим є використання коензиму, який має назву біоптерин.

    Для того, щоб встановити відмінності між двома вище описаними розладами необхідно визначити рівень дофаміну в організмі. Як вже було зазначено, тетрагідробіоптерин необхідний для перетворення фенілаланіну в тирозин, проте крім цього він відіграє дуже важливу участь при перетворенні тирозину в дигідроксифенілаланін (скорочено допа, яке каталізується ферментом тирозин гідроскилазою), яка в свою чергу є попередником дофаміну. Якщо в організмі низький рівень дофаміну, то рівень пролактину – зростає. Саме такий процес характерний для гіперфенілаланінемія, пов’язаної з дефіцитом тетрагідробіоптерину, в той час як при класичній ФКУ, рівень пролактину залишається нормальним. Дефіцит тетрагідробіоптерину може бути викликаний мутаціями в чотирьох різних генах. Відповідно до назви яких, йменуються типи захворювання. Це - HPABH4A, HPABH4B, HPABH4C і HPABH4D.

 

    Метаболічний шлях
  Зазвичай, фермент фенілаланін гідроксилаза бере участь у перетворенні амінокислоти фенілаланіну в амінокислоту тирозин. Якщо цього перетворення не відбувається, то фенілаланін накопичується в організмі і, відповідно, виникає дефіцит тирозину. Надмірний фенілаланін може швидко розкладатися на феніл-кетони в процесі трансамінування глутамату. Метаболітами, які утворюються під час цієї реакції є: фенілоцтова кислота, фенілпіровиноградна кислота та фенілетиламін. Саме тому, для правильної діагностики фенілкетонурії, необхідно визначити рівень фенілаланіну в крові, якщо ж він підвищений, а в сечі наявні фенілкетони, то діагноз є очевидним.

    Фенілаланін – це велика, нейтральна амінокислота (LNAA). Ці амінокислоти «конкурують» між собою за транспортування через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) за допомогою системи активного транспорту великих нейтральних амінокислот (нейтрального транспортеру) (large neutral amino acid transporter, LNAAT). Підвищений рівень фенілаланіну в крові, відповідно, збільшує кількість його у транспортері. Що, в свою чергу, призводить до того, що рівень інших нейтральних великих амінокислот у мозку – знижується. Але, як відомо, всі ці амінокислоти необхідні для синтезу білків і нейротрансмітерів (нейромедіаторів), саме тому, накопичення фенілаланіну порушує процес розвитку мозку, викликаючи розумову відсталість.

 

     Лікування
   Якщо ФКУ виявили у дитини одразу після народження, то ця особа, може рости і розвиватися цілком нормально, проте це можливо тільки у випадку постійного контролю за рівнем фенілаланіну (Phe), та підтриманням його у межах допустимих норм. Цей процес здійснюється за допомогою особливої дієти, або ж шляхом поєднання дієтичного харчування та вживання медичних препаратів. Як було сказано вище, коли фенілаланін не засвоюється нормально організмом, то його накопичення в крові є токсичне для мозку. Якщо ФКУ не лікувати, то захворювання може викликати появу наступних ускладнень: важку розумову відсталість, порушення функцій мозку, мікроцефалію, часті зміни настрою, порушення функцій моторно-рухового апарату і такі неврологічно-поведінкові розлади, як СДУГ (синдром дефіциту уваги і гіперактивності).

    Усі хворі на ФКУ повинні дотримуватися спеціальної дієти, при якій обмежується вживання фенілаланіну, принаймні перші 16 років їх життя. З раціону слід виключити (або обмежити вживання) продукти, які містять високий рівень фенілаланіну, в основному це: м'ясо, курка, риба, яйця, горіхи, сир, бобові, коров’яче молоко й інші молочні продукти. Вживання продуктів, з високим рівнем крохмалу, таких як картопля, хліб, макаронні вироби, кукурудза, теж повинно контролюватися. Маленькі діти можуть продовжувати вживати грудне молоко (для отримання всіх корисних речовин та переваг від грудного харчування), проте його кількість потрібно контролювати і, крім того, дитині необхідно забезпечити надходження в організм всіх відсутніх поживних речовин, з допомогою різноманітних харчових добавок. Варто зазначити, що вживання багатьох дієтичних продуктів харчування і дієтичних безалкогольних напоїв, які містять підсолоджувач аспартам, теж слід уникати, адже аспартам складається з двох амінокислот: фенілаланіну і аспарагінової кислоти.

    Новонародженим дітям слід вводити в раціон спеціальні харчові добавки, які дають змогу забезпечити організм потрібними амінокислотами та іншими поживними речовинами, які при низько фенілаланіновій дієті не потрапляють до організму з продуктами харчування. Коли дитина підростає, то ці спеціальні добавки можуть бути замінені таблетками і спеціально розробленим раціоном, в якому будуть враховуватися всі особливості хворого.

    Оскільки фенілаланін необхідний для синтезу багатьох білків, то він, безперечно, потрібний в організмі, для того, щоб забезпечити повноцінний розвиток людини, проте його рівень (у хворих на ФКУ) необхідно ретельно контролювати. Особливу увагу слід звернути на добавки, які містять тирозин, адже саме ця амінокислота є похідною від фенілаланіну.

     Пероральне вживання тетрагідроптерину (або BH4) (який є кофактором для окиснення фенілаланіну) у деяких пацієнтів може зменшити рівень в крові цієї амінокислоти. Фармацевтична компанія BioMarin Pharmaceutical випустила препарат, діючою речовиною в якому є сапроптерин дигідрохлорид (Kuvan), який є однією з форм тетрагідроптерину.

      Kuvan – це перший препарат, який може забезпечити організм BH4 у хворих на фенілкетонурію (згідно з підрахунками лікарів – це близько половини всіх хворих на ФКУ), що призведе до зниження рівня фенілаланіну до рекомендованої межі. При співпраці з дієтологом, деякі особи, уражені фенілкетонурією (ті, організм яких реагує на лікування Kuvan) можуть збільшити рівень різних природних білків у своєму раціоні. Після великих клінічних досліджень, Kuvan був схвалений FDA для використання при лікуванні ФКУ. Деякі дослідники і лікарі, які працюють із хворими на фенілкетонурію вважають Kuvan безпечним і ефективним доповненням до дієтичного харчування і, відповідно, корисним засобом для пацієнтів з ФКУ.

    На сьогодні, інші методи лікування ФКУ ще досліджуються, в тому числі генна терапія, заміщення великих нейтральних амінокислот та відповідних ферментів фенілаланін аміак ліазою (PAL). Раніше, хворим на ФКУ дозволялося харчуватися без жодних обмежень через 8 років, пізніше, через 18 років. Проте, сьогодні більшість лікарів рекомендують хворим на ФКУ дотримуватися дієтичного харчування і контролювати рівень фенілаланіну в організмі впродовж всього життя.

 

     Фенілкетонурія і материнство
   Для вагітних жінок, хворих на ФКУ, дуже важливо утримувати низький рівень фенілаланіну до і впродовж всієї вагітності, для того, щоб дитина була здоровою. І хоча, плід, який розвивається може бути лише носієм гена ФКУ, проте внутрішньоутробне середовище може мати дуже високий рівень фенілаланіну, який має здатність проникати через плаценту. Як наслідок, у дитини може розвиватися вроджена вада серця, можлива затримка розвитку, мікроцефалія і розумова відсталість. Як правило, у хворих на фенілкетонурію жінок жодних ускладнень від вагітності не виникає.

 

    У більшості країн, жінкам з ФКУ, які планують заводити дітей, рекомендується знизити рівень фенілаланіну (як правило до 2-6 мкмоль/дл), ще до вагітності і ретельно контролювати його на протязі всього періоду виношування дитини. Це досягається шляхом проведення регулярних аналізів крові і дотримання суворої дієти, та постійним наглядом лікаря-дієтолога. У багатьох випадках, як тільки печінка плоду починає нормально виробляти PAH, рівень фенілаланіну в крові матері падає, що, відповідно «вимагає» збільшити рівень його, для утримання безпечного рівня - 2-6 мкмоль / л. Саме тому, щоденна кількість спожитого матір’ю фенілаланіну може подвоїтися або навіть потроїтися до кінця вагітності. Якщо ж рівень фенілаланіну в крові матері нижчий 2 мкмоль/л, то іноді, у жінок можуть виникати різноманітні ускладнення, пов’зані із дефіцитом цієї амінокислоти, такі як біль голови, нудота, випадання волосся і загальне нездужання. Якщо низький рівень  фенілаланіну у хворих на ФКУ підтримується протягом всієї вагітності, то ризик народити хвору дитину не вищий, ніж у тих жінок, які не хворі на ФКУ.

    Діти з ФКУ можуть харчуватися грудним молоко у поєднанні з їх спеціальними метаболічними добавками. Згідно з результатами досліджень, харчування новонароджених, (уражених ФКУ) лише грудним молоком може змінити (полегшити) наслідки дефіциту потрібних речовин, але лише в тому випадку, коли під час годування грудьми мати дотримується строгої дієти, для утримання низького рівня фенілаланіну в організмі. Проте, для підтвердження цих даних, необхідні додаткові дослідження.

    В червні 2010 року, вчені США заявили, що вони будуть проводити детальне дослідження для виявлення мутацій генів в геномі людини. Їхнім основним завданням є вивчення природи фенілкетонурії, яка на сьогодні, зустрічається все частіше. Поширення захворювання пов’язана також з тим, що хворі на ФКУ часто живуть понад 60 років і, відповідно, часто народжують дітей, які теж можуть бути уражені цією хворобою, або бути її носіями.

 

   Фенілкетонурія зустрічається приблизно в 1 особи на 15000 новонароджених. Але частота захворюваності в різних популяцій – відрізняється. Так, 1 хвора дитина серед 4500 новонароджених, серед населення Ірландії, в Норвегії це співвідношення складає 1:13000, у Фінляндії цей показник ще нижчий - менш ніж одна особа на 100.000 новонароджених. Найчастіше захворювання зустрічається в Туреччині, адже ним хворіє кожна дитина з 2600 народжених. Хвороба також більш поширена в Італії, Китаї, та серед населення Ємену.