Генетичні захворювання : Хвороби обміну білків

    Генетика

   Тирозинемія І типу успадковується за аутосомно-рецесивним типом. По всьому світу, це захворювання уражає приблизно 1 особу зі 100000. Цей тип тирозинемії найбільше поширений у Квебеку (Канада). Захворюваність в Квебеку складає приблизно 1 особа на 16000. В той час як, в Сагеней-Лак-Сен-Жан (регіон Квебека) на тирозинемію І типу хворіє 1 особа на 1846. Варто зазначити, що носієм цього захворювання в цих регіонах є 1 особа з 20 та 1 особа з 31 відповідно.

 

     Патофізіологія

   Фумарилацетоацетат гідролаза є останнім ферментом в катаболізмі тирозину, який гідролізує фумарилацетоацетат до фумарової, янтарної та ацетооцтової кислоти. Фумарилацетоацетат накопичується в гепатоцитах та клітинах проксимального ниркового канальця, викликаючи окислювальний стрес і пошкодження ДНК, що призводять до загибелі клітин і неправильної експресії гена, яка змінює важливі метаболічні процеси, такі як синтез білка і глюконеогенез. Збільшення рівня фумарилацетоацетатів пригнічує попередні стадії катаболізму тирозину спричиняючи його накопичення в організмі. Сам тирозин є не токсичним для печінки або нирок, але викликає дерматологічні і нервові проблеми.

 

     Ознаки і симптоми
    Тирозинемія І типу зазвичай проявляється в дитинстві у вигляді відхилень фізичного розвитку та гепатомегалії. Первинними ознаками захворювання є прогресуюча дисфункція печінки і нирок. Захворювання печінки викликає цироз, кон’юговану гіпербілірубінемію, підвищення альфа-фетопротеїну, гіпоглікемію та порушення коагуляції. Це може  бути причиною появи жовтяниці, асциту і крововиливів. Існує також підвищений ризик виникнення гепатоцелюлярної карциноми (найбільш розповсюджена пухлина печінки). Ниркова дисфункція представлена синдромом Фанконі: нирковим тубулярним ацидозом, гіпофосфатемією та аміноацидурією. Також можливими є такі прояви хвороби як кардіоміопатія, неврологічні і дерматологічні порушення.

 

   Лікування
  Основним препаратом для лікування тирозинемії І типу є нітізінон (орфадин). Нітізінон – це препарат, який пригнічує фермент 4-гідроксифенілпіруватдиоксигеназу, другий фермент у ланцюзі деградації тирозину. Таким чином, інгібування діяльності цього ферменту, запобігає накопиченню токсичного фумарил ацетоацетат. Раніше, основним методом лікування була трансплантація печінки, яка й досі використовується, проте лише у випадках, коли  лікування нітізіноном виявилось не ефективним.