Генетичні захворювання

   Патофізіологія

   Дефіцит ферменту альфа-галактозидази А (а-GAL А, яка кодується геном GLA), який виникає через мутації, спричиняє накопичення гліколіпіду відомого як глоботріаосилцерамід (скорочено GB3, GL-3) у кровоносних судинах, інших тканинах та органах. Таке накопичення призводить до порушення їх нормального функціонування.

 

   Мутації ДНК, які є причиною виникнення захворювання успадковуються за рецесивними Х-зчепленим типом. Хвороба уражає гемізиготних чоловіків (тобто, усіх чоловіків), а також гомозиготних і, в багатьох випадках гетерозиготних, жінок. У той час як у чоловіків зазвичай проявляються серйозні симптоми, для жінок характерна варіація перебігу захворювання, воно може бути безсимптомним або призводити до появи важких симптомів. Ця мінливість, як вважають, пов'язана з Х-інактиваційною моделлю під час ембріонального розвитку жінки.

 

 

    Симптоми захворювання, як правило, вперше проявляються у ранньому дитинстві і зазвичай їх дуже важко зрозуміти. У зв’язку з тим, що хвороба Фабрі рідко зустрічається в практиці лікарів це іноді призводить до встановлення невірного діагнозу. Прояви хвороби, зазвичай, з віком людини погіршуються.

 

    Біль у всьому тілі або локалізований біль у кінцівках (відомий як акропарестезія) або шлунково-кишковому тракті є характерним явищем для пацієнтів з хворобою Фабрі.

   Вважається, що акропарестезія при захворюванні пов'язана з пошкодженням периферичних нервових волокон, які передають біль. Біль у шлунково-кишковому тракті, ймовірно, зумовлений накопиченням ліпідів у малих його судинах, що в свою чергу, заважає кровоплину (ішемія кишок), викликаючи біль.

 

    Поширеним і серйозним наслідком хвороби є ускладнення, пов’язані з нирками. Ниркова недостатність (уремія) може погіршуватись з часом. Протеїнурія (яка може викликати пінистість сечі) часто є першою ознакою ураження нирок. Кінцева стадія ниркової недостатності у чоловіків, як правило, настає у 30-40 річному віці, і є частою причиною смерті.

 

    Прояви з боку системи кровообігу

    Серцеві ускладнення виникають при накопиченні гліколіпідів у клітинах серця. Вплив на серце з віком погіршується що може призвести до збільшення ризику виникнення серцево-судинних захворювань. Часто у хворих спостерігається гіпертонія (високий кров'яний тиск) і метаболічні зміни (кардіоміопатія).

 

    Дерматологічні прояви

    Ангіокератоми (маленькі, безболісні папули, які можуть з'являтися на будь-якій частині тіла, але зазвичай з’являються на стегнах, навколо пупка, сідницях, нижній частині живота і в паху) теж є поширеним симптомом.

  Ангідроз (відсутність потовиділення) є поширеним симптомом на відміну від гіпергідрозу (підвищена пітливість), який зустрічається значно рідше.

   Крім того, у пацієнтів можуть виникати симптоми подібні до синдрому Рейно разом з нейропатією (зокрема, пекучий біль у кінцівках).

 

     Ураження очей

    При захворюванні характерними також є ураження очей, а саме помутніння рогівки (також відоме як кератопатія). Кератопатія може проявлятись і у безсимптомних носіїв і повинні бути виключені будь-які інші причини її появи (наприклад, осад препарату в рогівці). Це помутніння не впливає на гостроту зору.

    Інші симптоми включають кон'юнктивітну аневризму, задню субкапсунальну катаракту, набряк диска зорового нерва, набряк макули, атрофію зорового нерва і дилатацію судин сітківки.

 

    Інші прояви

    Іншими загальними симптомами захворювання є: втома, невропатія (зокрема, пекучий біль у кінцівках), цереброваскулярні ефекти, що призводять до підвищеного ризику виникнення інсульту, шум у вухах (дзвін у вухах), запаморочення, нудота, нездатність набрати вагу, електролітний дисбаланс, діарея та інші прояви.

 

    Діагноз

    Хвороба Фабрі діагностується в тому випадку, якщо присутніми є притаманні їй симптоми, а також після аналізу крові з допомогою якого визначають рівень активності альфа-галактозидази. Проте, при встановленні діагнозу жінкам-носіям, він може вводити в оману, через випадкову природу X-інактивації. Хромосомний аналіз гену GLA є найбільш точним методом діагностики, у зв’язку із можливістю визначення багатьох мутацій, які викликають захворювання. Ниркова біопсія може також вказати на наявність хвороби Фабрі, якщо при обстеженні буде визначено надмірне накопичення ліпідів.

   Природно, що альфа-галактозидаза А (а-GAL А), ймовірно, буде присутня тільки на дуже низькому рівні в крові, особливо у чоловіків. У жінок у зв'язку з моделлю Х-інактивації рівень а-GAL А, як правило, є нормальним, навіть якщо у пацієнта проявляються специфічні симптоми. Sifap (інсульт у молодих уражених пацієнтів) – проект, у якому будуть досліджувати зв'язок між інсультом і хворобою Фабрі.

 

    Помилково встановлений діагноз хвороби Фабрі

    Педіатри так само як і терапевти часто помиляються при діагностуванні хвороби Фабрі.

 

    Лікування

    До 2000-го року, лікування хвороби Фабрі було спрямоване на подолання симптомів, які виникають під час прогресування захворювання.

    У 2001 році почали застосовуватись три напрямки ферментнозамісної терапії (ФЗТ): альфа галактозидаза (Реплагал (Replagal), виробництво Shire) і бета галактозидаза (Фабразим (Fabrazyme), виробництво Genzyme).

   Лікування шляхом заміни дефіцитного ферменту здійснюється завдяки ін’єкціям кожні два тижні (застосовується найчастіше). Вартість цих препаратів є високою (приблизно $ 250,000 США на рік / пацієнта) і залишається нездоланним бар'єром для багатьох пацієнтів в деяких країнах. Інфузія може здійснюватись самим пацієнтом, медсестрою дома у хворого або в медичному закладі. Ферментозамісна терапія не є панацеєю, але може допомогти нормалізувати обмін речовин і запобігти прогресуванню захворювання, а також уникнути повторення симптомів.

    Біль при хворобі Фабрі теж втамовується завдяки ФЗТ, проте схеми лікування больового синдрому можуть також включати застосування анальгетиків, протисудомних, і нестероїдних протизапальних препаратів.

 

    Згадки про хворобу Фабрі у поп-культурі:

 

 - Доктор Хаус («Повний провал»,2 серія 6 сезону (епізод 113)) центрів для пацієнтів з хворобою Фабрі;
 - «Клініка» (My Catalyst, сезон 3 епізод 12) особливості діагностики хвороби Фабрі.