Генетичні захворювання : Аутосомно-домінантні хвороби

    Бічний аміотрофічний склероз (БАС, також відомий як хвороба Шарко) - це одне з моторно-нейронних захворювань. БАС – це прогресивний, смертельний нейродегенеративний розлад, який викликаний дегенерацією моторних нейронів - нервових клітин в центральній нервовій системі, які забезпечують моторну координацію та підтримують тонус м’язів. Це захворювання у Північній Америці часто називають хворобою Лу Геріга, після того, як у відомого бейсболіста команди Нью-Йорк Янкіз (New York Yankees) було виявлено це захворювання у1939 році.
  

   Розлад викликає м'язову слабкість і атрофію м’язів всього тіла, яка спричиняється дегенерацією верхніх і нижніх моторних нейронів. М’язи перестають функціонувати, що врешті-решт призводить до їхньої атрофії. Уражені особи в кінцевому рахунку втрачають здатність ініціювати і здійснювати будь-які контрольовані рухи, хоча і сфінктери сечового міхура і кишківника та м’язи, які відповідають за рух очей, як правило (але не завжди) виконують свої функції.

    Зазвичай, на когнітивні функції дана хвороба не впливає, але у деяких пацієнтів (5% від усіх хворих) може виникнути лобово-скронева деменція. У багатьох осіб (~ 30-50% ) спостерігаються менш суттєві когнітивні зміни, які зовні майже не проявляються, але їх можна виявити провівши детальне нейропсихологічне тестування. У переважній більшості випадків, сенсорні нерви та вегетативна нервова системи (яка контролює функції внутрішніх органів), як правило, не пошкоджується, проте поодинокі випадки порушень все ж таки зустрічаються.

   Початкові симптоми

    Зазвичай, найпершим симптомом БАС, являється очевидна м’язова слабкість і (або) атрофія м'язів. Інші явні симптоми спочатку включають періодичні посіпування (скорочення) мязів або задубілість (нерухомість) уражених м'язів, м'язову слабкість рук чи ніг, і (або) невиразну мову. Те, які частини тіла постраждають в першу чергу від дії захворювання, залежить від того які моторні нейрони будуть пошкоджені спочатку. Близько 75% людей, уражених БАС, повідомляють, що перші симптоми з’являються в кінцівках, тобто спочатку ознаки захворювання виникають в руках («верхніх кінцівках», не слід плутати з "верхнім руховими нейронами") або в ногах ("нижніх кінцівках", не слід плутати з «нижніми руховими нейронами»). Якщо хвороба на початковому етапі впливає на ноги, то пацієнти можуть відчувати незручність при ходьбі або бігу або ж вони не відчувають ноги чи постійно запинаються (зашпортуються) під час ходіння. Часто, хворі не можуть підняти ногу (foot drop) і тому ніби «волочать її по землі». Якщо ж хвороба проявляється спочатку, порушуючи функцію верхніх кінцівок, то пацієнти можуть відчувати труднощі при виконанні завдань, які вимагають спритності рук, таких як застібання сорочки, написання листа або при повертанні ключа в замку. Іноді вплив хвороби обмежується тільки верхніми (нижніми) кінцівками впродовж тривалого періоду часу або ж взагалі захворювання далі не прогресує. Це явище відомо в медицині під назвою мономелічна аміотрофія (хвороба Хіраяма).

   У 25% випадків захворювання розпочинається через ураження довгастого мозку. У цих осіб спочатку виникають труднощі з мовою (вона стає не чіткою) або зявляються проблеми під час ковтання. Мова може стати невиразною, дуже тихою або вдавленою (людина ніби говорить в ніс). Серед інших симптомів, які часто зустрічаються, варто відзначити: труднощі при ковтанні і втрату рухливості язика. У зовсім незначної частки хворих на БАС у першу пошкоджуються міжреберні м’язи, які відіграють важливу роль під час дихання, у такому випадку, говорять про «дихальний початок» захворювання.

  
   Незалежно від частин тіла, які страждають від захворювання у першу чергу, м'язова слабкість і атрофія поширюються згодом й на інші частини тіла, в міру того, як хвороба прогресує. Пацієнти відчувають постійно зростаючі труднощі при русі, ковтанні (дисфагія) і мовленні чи формуванні слів (дизартрія). 

    Симптоми, які виникають при ураженні верхніх моторних нейронів включають напруженість і натягнутість м’язів (спастичність) і занадто підвищену активність рефлексів (гіперрефлексія), включаючи надактивний блювотний рефлекс. Порушення у рефлексах зазвичай викликають виникнення позитивного симптому Бабинського (це патологічний рефлекс при якому великий палець ступні при подразненні шкіри підошви ступні спрямовується вгору, тоді як інші пальці залишаються в початковому положенні) – він також вказує на пошкодження верхніх рухових нейронів.

 

    Симптоми дегенерації нижніх рухових нейронів включають в себе м'язову слабкість та атрофії, м'язові спазми і швидкоплинні посмикування м'язів, які можна побачити під шкірою (м’язові скорочення). Близько у 15-45% пацієнтів спостерігається псевдобульбарний афект, також відомий як "емоційна неврівноваженість", який проявляється у неконтрольованому сміхові, плачі чи посмішці, що пов'язано із порушенням діяльності верхніх моторних нейронів довгастого мозку в результаті чого й спостерігається надактивність рухів та підвищення вираженості емоцій.

     Для того, щоб чітко встановити діагноз БАС необхідно, щоб пацієнти мали ознаки і симптоми пошкодження як верхніх так і нижніх рухових нейронів і вони, до того ж не повинні бути пов’язані з будь якими іншими причинами.

     Прогресування захворювання 

    Хоча послідовність виникнення симптомів і швидкість прогресування захворювання відрізняється у кожному конкретному випадку, проте більшість пацієнтів не можуть ні стояти ні ходити, не можуть лягти або встати з ліжка чи використовувати свої руки.

    Утруднене ковтання і жування порушують здатність пацієнта нормально харчуватися, підвищується ризик задихнутися. Підтримання ваги на достатньому для здоров’я рівні може стати проблемою. Так, як хвороба зазвичай не впливає на когнітивні здібності, то пацієнти розуміють прогресуючу втрату функцій і можуть ставати дратівливими та впадати в депресію. Лише незначна частка хворих, у яких розвивається лобово-скронева деменція характеризується глибокими змінами особистості (у більшості випадків цей процес відбувається у тих осіб у яких в сімї зустрічаються випадки деменції). У багатьох уражених БАС виникають незначні проблеми з утворенням слів, з концентрацією уваги і прийняттям рішень. Когнітивні функції можуть бути порушені через розвиток хвороби або ж можуть бути пов'язані з поганим диханням вночі (нічна гіповентиляція). Лікарі (або інші працівники охорони здоров'я) повинні пояснити особливості перебігу захворювання та описати наявні варіанти лікування, для того щоб пацієнти могли приймати заздалегідь обґрунтовані свідомі рішення.

    Зважаючи на те, що м’язи діафрагми і міжреберні м’язи послаблюються, то життєві сили організму суттєво послаблюються, а дихальний тиск зменшується.  Якщо в першу чергу пошкодження «зачіпають» довгастий мозок, проблеми з диханням можуть виникнути ще до появи м’язової слабкості. Дворівнева вентиляція з позитивним тиском (часто називають через торгову марку BiPAP) часто використовується для підтримки дихання, спочатку вночі, а потім також і в денний час. Лікарі рекомендують, ще до того, як використання BiPAP стане не достатнім для підтримання життєздатності, пацієнти повинні вирішити, чи хочуть вони щоб їм здійснили трахеотомію для штучної вентиляції легень (у довгостроковій перспективі). На сьогодні, деякі пацієнти звертаються з проханням про паліативну (чи хоспісну) допомогу.

 

   Більшість людей з БАС вмирають від дихальної недостатності або пневмонії. Смерть зазвичай наступає на протязі двох-п'яти років після постановки діагнозу. Хоча хвороба може проявитися в будь-якому віці, проте найчастіше захворювання виникає у віці 40-70 р, при цьому чоловіки хворіють частіше ніж жінки. Згідно з статистичними оцінками, щороку в США діагноз БАС ставлять 5000 людей. БАС - це прогресуюче захворювання яке призводить до смерті в половини хворих протягом трьох років і 90% пацієнтів помирають на протязі шести років.

    Як вже було сказано БАС переважно впливає на моторні нейрони, і у більшості випадків хвороба не завдає шкоди психічному здоров’ю пацієнта, не впливає на особистості якості, інтелект чи пам'ять. Він також не впливає на здатність людини бачити, відчувати запах, смак, чути або відчувати дотик. Можливість контролювати очні м’язи – майже завжди зберігається, крім виняткових випадків (коли тривалість захворювання перевищує 20 років). На відміну від розсіяного склерозу, у хворих із бічним аміотрофічним склерозом зберігається контроль над м’язами сечового міхура і прямої кишки, як правило зберігається, хоча через нерухомість та зміни в харчування людина може страждати на кишкові проблеми, такі як закрепи. Тому контроль над цими проблемами з боку лікаря є обов’язковим.

    Причини 

    Для осіб, у яких в сім’ї не було випадків захворювання на БАС (95% хворих) на сьогодні немає жодної відомої причини виникнення захворювання.

    Відомо, що спадковий фактор відіграє певну роль при розвитку хвороби, але через спадковість виникає лише близько 5% від усіх випадків захворювання.

   Спадковий генетичний дефект виникає на 21 хромосомі (яка кодує фермент супероксид дисмутазу SOD1), з нею пов'язано близько 20% сімейних випадків БАС. Вважається, що ця мутація – аутосомно-домінантна.

Найбільш поширеним (особливо в Північній Америці) підвидом SOD1 мутації, яка спричиняє БАС – це мутація A4V, яка спричиняє надзвичайно швидкий розвиток захворювання від діагностики до смерті. Діти тих батьків, які хворі на БАС мають більш високу ймовірність виникнення хвороби, але у тих осіб, у кого близькі родичі були хворі на БАС-споріднені захворювання ймовірність бути ураженим цією хворобою не вища, ніж серед населення в цілому. Це знову ж таки, свідчить про те, що причиною виникнення БАС є вплив навколишнього середовища (екології) або інших не генетичних факторів.

 

   Версія, про те, що однією з причин розвитку захворювання може бути екологічний вплив була запропонована під час збільшення кількості випадків ураження хворобою у Західній Частині Тихого океану. Тривалий вплив нейротоксину BMAA, що потрапляв в організм із їжею – це, як вважають вчені, одна з причин високого рівня захворюваності на БАС серед жителів островів Гуам. Цей нейротоксин виробляють ціанобактерії, і, як вважається, є однією з декількох нейротоксичних сполук, які містяться в насінні тропічних рослин з ряду Саговникоподібних (які ростуть на цих територіях), ці рослини використовувалися місцевим населення в їжу впродовж 1950 і початку 1960-х років.

    Дуже висока захворюваність серед італійських футболістів (більш ніж у п'ять разів вища від стандартного значення) викликала занепокоєність багатьох спеціалістів через стурбованість щодо зв’язку між хворобою і використанням пестицидів на футбольних полях (деякі з них були нейрон-токсичними). Дослідження, яке проводилося в 2004 році в Італії і було направлене на встановлення зв’язку між поширенням БАС серед футболістів та вживанням гравцями допінгу було визнано невдалим, коли порівняли групу футболістів з групою велосипедистів, які теж вживали допінгові засоби, але хворих на БАС серед них виявлено не було. У результаті дослідники дійшли до висновку, що у футболісти відносно часто хворіють, тому що у них частіше трапляються травми голови (під час відбивання головою м’яча чи під час падінь і зіткнень, які трапляються впродовж гри), у порівнянні з велосипедистами, які носять захисні шоломи, і травми голови у них спостерігаються відносно рідко.

    За інформацією Асоціації БАС (США), серед ветеранів збройних сил Сполучених Штатів Америки теж вищий рівень захворювання, що знову ж таки пояснюється нейротоксичним впливом хімічних речовин. У своїй доповіді - «БАС серед військових», вчені вказали, що група ветеранів має на 60% вищу ймовірність захворіти на БАС, ніж решта населення. В результаті спільного дослідження, яке проводили Адміністрація у Справах ветеранів і Міністерство Оборони США було отримано такі висновки, що у тих осіб, які воювали у Перській затоці ризик захворіти вдвічі більший ніж у тих, які там не воювали. Інша епідеміологічна асоціація пояснює такі результати впливом певних токсичних речовин.

 

    У 2010 році, питання про підвищений рівень захворюваності на БАС серед спортсменів та ветеранів 2010 було розглянуто з іншої точки зору. Так, припустили, що повторюваний час від часу струс мозку може призвести до виникнення хронічної енцефалопатії, симптоми якої схожі на БАС, саме тому захворюваність серед цих груп населення вища середнього показника.

    Патофізіологія 

   
   Визначальною рисою БАС є відмирання верхніх і нижніх моторних нейронів в моторній зоні головного мозку, в стовбурі мозку і в спинному мозку. 

   У нормальному стані, моторні нейрони приймають участь в утворенні білкових включень які знаходяться в тілі нервових клітин та в їх аксонах. Часто ці включення містять убіквітин (високо консервативний малий регуляторний білок), і, як відомо завжди, містять в собі БАС-асоційовані білки: SOD1, TDP-43 (або ТARDBP) або FUS.  Цікаво, що ці включення не реагують з такими барвниками, як конго-червоним та тіофлавіном Т, а тому, відповідно їх не можна назвати амілоїдними агрегатами, на відміну від інших утворень і бляшок, які зустрічаються при багатьох інших нейродегенеративних захворюваннях агрегації білків, зокрема таких, як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона та пріонні захворювання.

    Генетичні варіанти асоційовані з БАС включають в себе:

 

 

    SOD1 
 

    Не зважаючи на те, що точної причини виникнення БАС на сьогодні чітко не встановлено, проте важливим кроком на шляху визначення причини став 1993 рік, коли вчені виявили, що мутації в гені, який кодує синтез Cu/Zn супероксиддисмутази (SOD1) викликав деякі сімейні прояви БАС (біля 20% випадків). Цей фермент є потужним антиоксидантом, який захищає організм від пошкоджень, спричинених дією супероксиду, токсичного у високих концентраціях вільного радикалу, який утворюється в мітохондріях. 

    Вільні радикали – це високоенергетичні молекули, які виробляються клітинами під час метаболізму знову в основному в мітохондріях. Вільні радикали відіграють певну роль у регуляції функцій клітини, енергетичному метаболізмі та забезпеченні редокс-сигналізації, проте можуть утворюватися надмірно, що в результаті призводить до пошкодження і мітохондріальної, і ядерної ДНК та білків в клітинах (в умовах окисного стресу). На сьогоднішній день відомо більше 110 різних мутацій у SOD1, які пов’язують з досліджуваним захворюванням.

    При деяких з них хвороба розвивається поступово і повільно (наприклад H46R), в той час як при інших, таких як A4V, БАС протікає дуже агресивно.  Факти свідчать, що одним з наслідків відсутності захисту від окиснення є порушення процесу запрограмованої клітинної смерті (апоптозу). Хоча це не пояснює того, яким чином мутації гена SOD1 призводять до руйнування моторних нейронів. Проте, дослідники припускають, що накопичення вільних радикалів може виникнути в результаті неправильного функціонування цього гена. Але сучасні дослідження, вказують, на те що відмирання моторних нейронів навряд чи відбувається в результаті припинення діяльності дисмутази. Припускають, що мутований ген SOD1 індукує утворення токсичних речовин іншим способом.

 

   Дослідження, які проводилися на транс генних мишах дозволили висунути кілька теорій про вплив мутованого гена SOD1 на ймовірність захворювання БАС. Миші, у яких не було цього гена не хворіли на досліджуване захворювання, хоча в них і спостерігалася атрофія м’язів (у молодому віці) – сакропенія і скорочена тривалість життя. Тобто, токсичні властивості мутованого SOD1 є результатом посилення існуючих функцій SOD1, а не їх втратою.  Крім того, як було встановлено агрегація білка є патологічною особливістю як сімейного, так і набутого БАС.

   Цікаво, що у тих мишей, в організмі яких був присутній мутований SOD1 (зазвичай мутація -G93A), агрегати (скупчення пошкоджених білків) за умови аномального утворення SOD1 були знайдені тільки в уражених тканинах, і, як було помічено, велика їх кількість утворювалася саме під час дегенерації моторних нейронів. Вчені припустили, що ці накопичення у тварин із мутантною SOD1 відіграють певну роль в порушенні клітинних функцій, через пошкодження мітохондрій, протеасом, білків, які контролюють згортання шаперонів або інших білків. Якщо буде доведено, що виникає будь-яке з цих порушень, то гіпотеза про те, що скупчення неправильно згорнутих білків в дефектному гені SOD1 є причиною його токсичності стане цілком достовірною. Але критики цієї теорії помітили, що у людей, SOD1 мутації викликають лише близько 2% захворювань від усієї кількості випадків і етіологічні механізми можуть бути відмінні від тих, які відповідальні за набуті форми захворювання. На сьогоднішній день, БАС-SOD1 миші залишаються найкращими моделями для доклінічних досліджень, але вчені сподіваються, що скоро будуть розроблені інші, більш корисні моделі для досліджень цієї небезпечної хвороби.

    Інші фактори
 

    Крім дослідження впливу мутації гена SOD1 вчені працювали також над визначенням ролі глутамінової кислоти (ГК) у дегенерації моторних нейронів. Глютамінову кислоту – називають одним з хімічних месенджерів або нейромедіаторів, які служать для передачі сигналів у мозку. Згідно з результатами проведених досліджень, вченими було виявлено, що у порівнянні зі здоровими людьми, у хворих на БАС рівні глутамату (глютамінової кислоти) у пацієнтів вищі і у плазмі крові, і у спинномозковій рідині. На сьогодні FDA (адміністрація з контролю за якістю продуктів харчування та ліків США) схвалила єдиний препарат Рілузол (Riluzole), який призначений для підтримання життєдіяльності хворих на БАС та впливає на функціонування транспортеру глутамату. Проте, ці ліки, лише незначною мірою підтримують функціонування організму хворих на БАС та терміни їх виживання, тому залишається актуальним припущення про те, що надлишок ГК – це не єдина причина виникнення захворювання.

   Продовження опису захворювання Ви можете знайти у статті: