Генетические заболевания : Аутосомно-рецессивные болезни

   Иминоглицинурия (или семейная иминоглицинурия)- это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, при котором нарушается процесс транспорта веществ через мембрану почечных канальцев, что в свою очередь ухудшает процесс реабсорбции аминокислоты глицина и иминокислот пролина и гидроксипролина, в следствие чего имеем чрезмерную экскрецию всех трех кислот (- урия (-uria, лат.) означает, то, что кислоты содержатся "в моче").

   Иминоглицинурия является редким и сложным расстройством, которое возникает в результате ряда генетических мутаций, в связи с нарушением транспортировки глицина и аминокислот в почечной и кишечной транспортных системах.

    Иминокислоты обычно содержат иминовую функциональную группу, вместо аминогруппы, которая есть в аминокислотах. Как правило, пролин считают аминокислотой, но в отличие от других аминокислот, он имеет дополнительный амин. Это уникальная черта пролина, что позволяет отнести его к иминокислотам. Гидроксипролин - это еще одна иминокислота, которая образуется путем гидроксилирования пролина.

     Характеристики (признаки и симптомы)

     Основным признаком иминоглицинурии является наличие глицина и иминокислот в моче. Это заболевание считается относительно доброкачественным, хотя при иминоглицинурии могут присутствовать симптомы, связанные с нарушением метаболизма пролина и глицина (их мальабсорбцией). К основным симптомам болезни относят: энцефалопатию, умственную отсталость, глухоту, слепоту, камни в почках, гипертонию и круговую атрофию сосудистой оболочки и сетчатки глаза.

     Круговая атрофия сетчатки и сосудистой оболочки глаза - это наследственное дегенеративное заболевание сетчатки и хориоидеи (сосудистой оболочки глаза), которое иногда возникает в результате действия метаболического расстройства гиперорнитинемии. Появление этого расстройства при иминоглицинурии связано с дефицитом пролина в хориоретинальной ткани, в то время как при гипераммониемии нарушается метаболическое превращение орнитина в пролин, через изменение процесса катаболизма орнитина, что в итоге тоже ведет к снижению уровня пролина. Таким образом, в любом случае основной причиной круговой атрофии является дефицит пролина. Гиперглицинурия (hyperglycinuria) - это еще одно расстройство, связанное с реабсорбцией глицина и аминокислот, оно очень похоже на иминоглицинурию и иногда его считают гетерозиготной формой этого заболевания. За наличия в почках камней определенного типа (нефролитиаз) эту болезнь называют иминоглицинуриею II типа.

     Патофизиология

    Механизм почечной реабсорбции глицина, пролина и гидроксипролина - похожий и происходит в проксимальных канальцах. Стоит отметить, что процессы - абсорбции и реабсорбции глицина и иминокислот происходит в проксимальных канальцах или щеточной кайме эпителия. Если говорить более точно, то транспортировка пролина и других иминокислот на молекулярном уровне у млекопитающих регулируется клеточным механизмом транспорта, который известен под названием система IMINO.

    Хотя на сегодня точно не известно ни одной мутации, которая является причиной возникновение иминоглицинурии; однако есть несколько мутаций, нарушающих единый механизм транспорта глицина, пролина и гидроксипролина, а также отдельные процессы транспортировки глицина или иминокислот, в том числе те, которые контролируются системой IMINO, и как считают исследователи, связанные с расстройством. Вместе эти мутации могут вызвать формирование переменного фенотипа иминоглицинурии, образование которого будет зависеть от того, какая мутация присутствует в организме человека. Однако, несмотря на ту роль, которую играет кишечная мальабсорбция глицина и иминокислот в развитии иминоглицинурии, все же - это лишь вторичный признак, потому что есть первичный дефект, который нарушает почечный транспорт этих веществ и их реабсорбцию. Именно это является основной чертой, которая указывает на то, что иминоглицинурия - это наследственное заболевание, которое может возникнуть и без нарушения кишечных процессов.

    У млекопитающих, в т.ч. и у человека, транспорт аминокислот и иминокислот из просвета кишки или почечных проксимальных канальцев в клетки происходит на мембране щеточной каймы эпителия. Здесь, котранспортеры, такие как натрий или хлорид-ион (составляющие системы Na-K-Cl котранспортеров) соединяются с амино-или иминокислотами на молекулярном уровне и транспортируют их с помощью конкретных интегральных мембранных белков, которые формируют ионные каналы, расположенные в клеточных мембранах.

    С клетки, адсорбированные или реабсорбованые амино-и иминокислоты в конечном итоге попадают в кровь. Абсорбция - это процесс, который происходит в кишечнике во время которого, питательные вещества всасываются слизистой оболочкой. В то время как реабсорбция - это процесс, который происходит в почечных проксимальных канальцах (возвращение веществ в кровь после их первичного вывода с первичной мочой). Во время этого процесса амино-и иминокислоты, попадают в проксимальные канальцы из крови, откуда они отфильтровываются с помощью гломерулярного комплекса.

  Для этих видов транспорта требуется достаточно много энергии, ведь продукты, которые транспортируются, обычно движутся в обратном направлении через высокий уровень градиента концентрации. Этот процесс, называется активным транспортом, энергия для него получается из АТФ и других АТФ-связанных котранспортерных систем, производящих энергию, подобно, как, например, натриево-калиевая АТФ-аза.

     Механизм

    Первичный дефект, который сегодня связывают с иминоглицинуриею - это гомозиготные (рецессивные) мутации гена SLC36A2 (PAT2). Согласно проведенным исследованиям, при иминоглицинурии мутации должны быть в обеих аллелях этого гена, кодирующего деятельность PAT2 высоко сродного почечного транспортера глицина, пролина и гидроксипролина, который является одним из нескольких транспортных белков и относится к комплексу SCF, с помощью которого осуществляется транспортировка аминокислот. Ведь, если повреждена только одна аллель, то это приводит к появлению гиперглицинурии, а не иминоглицинурии. Согласно этим утверждениям иминоглицинурию теперь называют гомозиготной формой гиперглицинурии. Ведь при иминоглицинурии уровень экскреции глицина и иминоксилот с мочой - выше, что связано с мутациями в обеих аллелях.

    Другая мутация, которая по мнению ученых может вызвать появление иминоглицинурии связана с дефектом гена SLC36A1 (PAT1). Он кодирует деятельность низькоаффинного кишечного транспортера глицина и иминокислот. PAT1 работает вместе с почечным теплообменником NHE3 (SLC9A3). Поскольку абсорбция и реабсорбция глицина, пролина и гидроксипролина происходит из РАО 1, поэтому считают, что именно нарушение деятельности соответствующего гена приводит к появлению мальабсорбцийного фенотипа иминоглицинурии.

    Хотя ученые отмечают, что роль мутации PAT2 в развитии иминоглицинурии очень существенная и его называют основным мутагеном, который влечет возникновение этой болезни. Однако изменчивость фенотипа заболевания указывает на то, что есть три типа дефектов, вызывающих расстройство. Один из них касается системы IMINO.

    Считается что деятельность натрий-зависимого транспортера пролина не подавляется аланином. Как считают ученые, деятельность системы IMINO, контролируется геном SLC6A20 (SIT1). Эта система является одним из важнейших транспортных механизмов у млекопитающих, ведь она отвечает как за почечную, так и за кишечную реабсорбцию пролина и других иминокислот, таких как гидроксипролин и пипеколату. Последовательность мРНК для SIT1 отыгрывает важную роль в деятельности желудочно-кишечного тракта, а именно в функционировании желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой кишки, слепой и толстой кишок. Она также найдена в почках, хориоидеи и отделах центральной нервной системы, таких как мозг и микроглиальные клетки.

    Снижение пенетрантности - это феномен, при котором полностью унаследован генетический признак, такой как болезнь, не проявляется в таком фенотипе, как ожидалось. Случаи пониженной пенерантности встречались и при заболевании иминоглицинурией. Появление этого явления при заболевании вызывают именно изменения в системе IMINO, которые приводят к балансированию мальабсорбции иминових кислот, возникновение которой связано с мутациями PAT2. Хотя в других случаях SIT1 мутации приводят к появлению всех симптомов иминоглицинурии, если человек является гетерозиготным за мутациями PAT2, если же нет, то у человека возникает гиперглицинурия.

    Две других транспортных системы, играют роль в развитии иминоглицинурии лишь в том случае, если в них присутствуют мутации. Транспортер нейтральных аминокислот SLC6A19 (который влияет на глицин, пролин и другие нейтральные аминокислоты, такие как цистеин и триптофан), ассоциированный с болезнью Хартнупа, имеет значение для иминоглицинурии, только как модификатор PAT2 мутаций, на который также непосредственно влияет SIT1. Специфический транспортер глицина также влияет на формирование фенотипа иминоглицинурии.

   То есть, основной мутацией, которая является причиной возникновения иминоглицинурию есть гомозиготная мутация PAT2, которая нарушают деятельность почечного транспортера, в то время как общий фенотип иминоглицинурии может быть изменен при нормальной или дефектной деятельности SIT1 (IMINO), SLC6A19 и SLC6A18.

    Наследственность
 
   Иминоглицинурия наследуется за аутосомно-рецессивным типом. Это означает, что дефектный ген, вызывающий возникновение заболевания расположен на аутосоме. Если ребенок рождается с этим заболеванием, то это означает, что он унаследовал две копии дефектного гена по одной от каждого родителя. Как правило, родители больного ребенка являются носителями одной копии мутировавшего гена, но не имеют никаких признаков или симптомов заболевания.

   Не наследственные причины избыточной экскреции пролина и глицина (которая аналогична иминоглицинурии) довольно часто встречаются у новорожденных детей в возрасте до 6 месяцев. Иногда это явление называют иминоглицинуриею новорожденных, оно связано с неразвитостью механизмов высокоаффинного почечного транспорта, в частности PAT2, SIT1 и SLC6A18. Это расстройство, с возрастом обычно проходит. Если заболевание не проходит с течением времени, то это может означать наличие наследственной гиперглицинурии или иминоглицинурии.