Генетические заболевания

   Нарушение системы расщепления гликогена имеет следствием накопления этого вещества в печени и почках, а это, соответственно, приводит к увеличению этих органов в объеме. Несмотря на увеличение, почки и печень в детстве продолжают нормально выполнять свои функции, однако в зрелом возрасте они становятся уязвимыми к различным изменениям, которые происходят в организме. Другими последствиями метаболических отклонений могут стать лактоацидоз (накопление в крови и периферических тканях молочной кислоты) и гиперлипидемия. Во избежание этих осложнений основным способом лечения является постоянное употребление высокомолекулярных углеводов, например кукурузного крахмала или других, для поддержания уровня глюкозы за счет постепенного всасывания глюкозы, которая образуется при расщеплении крахмала из пищи. Для лечения других проблем, возникающих при болезни Гирке нужны другие методы лечения.

   Заболевание названо в честь немецкого врача Эдгара фон Гирке (Edgar von Gierke), который впервые его описал. 

      Молекулярная биология 

 Фермент глюкозо-6-фосфатазы расположен на внутренней мембране эндоплазматического ретикулума. Каталитическая реакция, в которой принимает участие этот фермент включает в себя кальций-связывающий белок и три транспортных белка (T1, T2, T3), которые облегчают движение к каталитическому центру глюкозо-6-фосфата (Г6Ф), глюкозы и фосфата (соответственно ) во время этой реакции. 

    Наиболее распространенными формами БГ является тип Ia (80% случаев) и тип Ib (20% случаев). Кроме того есть и другие формы, которые встречаются очень редко. 

   Тип Ia возникает в результате мутации гена G6PC, кодирующего глюкозо-6-фосфатазу (G6P). Этот ген находится на 17q21 хромосоме. 

    Тип Ib вызывается мутацией гена T1, Transporter G6P. Метаболические особенности типов Ia и Ib очень похожи, но при заболевании на Ib у больного могут возникнуть дополнительные осложнения, и этот тип считается несколько труднее. 

     Генетическая распространенность 

    Гликогеноз типа Ia наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Гетерозиготные носители (родители), как правило, не имеют никаких симптомов болезни. В то время как вероятность заболевания ребенка составляет 25%. Пренатальная диагностика проводится на 18-22 неделях беременности с помощью биопсии печени, но пока конкретного лечения расстройства на таком этапе не разработано. Кроме того, проведение пренатальной диагностики возможно с фетальной ДНК, получаемой с помощью биопсии хориона, но лишь в том случае, когда известно, что плод имеет риск развития этого заболевания. 

   Частота заболевания на гликогеноз Ia типа среди населения США составляет 1 человек на 50000-100000 новорожденных. К сожалению, на сегодня, ни одно из гликогенозных расстройств не выявляется при стандартном или расширенном скрининге новорожденных. 

     Метаболизм и патофизиология 

     Поддержание нормального баланса углеводов и нормального уровня глюкозы в крови. 
  
   Гликоген в печени и (в меньшей степени) в почках служит формой хранения в организме быстро доступной глюкозы, т.е. уровень ее в крови легко поддерживается запасами гликогена в организме между приемами пищи. Через некоторое время после того, как в организм попадает высокоуглеводная еда, уровень инсулина в крови существенно повышается, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови и превращение ее (глюкозы) в глюкозо-6-фосфат (Г6Ф) и, в дальнейшем, полимеризацию с образованием цепей гликогена (именно таким образом Г6Ф принимает участие в процессе синтеза гликогена). Однако, количество гликогена, которое способен накапливать организм, ограничено, поэтому лишний Г6Ф при этом направляется на производство триглицеридов для хранения энергии в виде жира. 

    Когда процесс переваривания пищи заканчивается, уровень инсулина снижается, и ферментные системы в клетках печени начинают образовывать молекулы глюкозы из гликогена в виде Г6Ф. Этот процесс называется гликогенолизом. Г6Ф остается в клетках печени пока глюкозо-6-фосфатаза не отщепляет фосфат. Во время реакции дефосфорилирования образуется свободная глюкоза и фосфат-анион. Свободные молекулы глюкозы могут транспортироваться из клеток печени в кровь, для того, чтобы обеспечить глюкозой мозг и другие органы тела. Гликогенолиз может обеспечить потребности взрослого человека в глюкозе в зависимости от условий на 12-18 ч. Если же человек несколько часов не ест, то падение уровня инсулина активизирует катаболизм мышечных белков и триглицеридов из жировой ткани. Продуктами этих процессов являются аминокислоты (в основном, аланин), свободные жирные кислоты и молочная кислота. Свободные жирные кислоты и триглицериды превращаются в кетоны и ацетил-КоА. Аминокислоты и молочная кислота используются для синтеза новых молекул Г6Ф в клетках печени в процессе глюконеогенеза. Последний этап нормального глюконеогенеза, так как и гликогенолиза, заключается в дефосфорилировании Г6Ф с помощью глюкозо-6-фосфатазы с последующим образованием свободной глюкозы и фосфата. 

    Таким образом, глюкозо-6-фосфатаза является медиатором конечного, ключевого, шага в обоих основных процессах образования глюкозы между приемами пищи и во время голодания. Стоит так же отметить, что высокий уровень глюкозо-6-фосфата в клетках подавляет как гликогенолиз, так и глюконеогенез. 

     Патофизиология 

    Основные метаболические признаки при дефиците глюкозо-6-фосфатазы: 

     Гипогликемия, которая возникает при гликогенозе I типа, называется "голодной", или "постабсорбционной", т.е. она начинается после завершения процесса переваривания пищи (обычно это около 4 часов после приема пищи). Эта неспособность организма поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови между приемами пищи возникает в результате нарушения процессов гликогенолиза и глюконеогенеза. 

         «Голодная» гипогликемия часто является наиболее серьезной проблемой, возникающей при гликогенозе типа І, ведь, как правило, именно наличие гипогликемии становится толчком к проведению детального обследования и установления правильного диагноза. При хронической гипогликемии организм человека адаптируется, и метаболические процессы изменяются в соответствии с хронически низким уровнем инсулина и высоким уровнем глюкагона и кортизола. 
  
       Лактатоацидоз возникает из-за подавления глюконеогенеза. Молочная кислота образуется в печени и мышцах окисляется с помощью НАД + до пировиноградной кислоты, а затем преобразуется при помощи глюконеогенетического метаболического пути к Г6Ф. Накопление Г6Ф тормозит превращение лактата в пируват. Уровень молочной кислоты повышается между приемами пищи, в то время, как уровень глюкозы падает. У людей с БГ, уровень молочной кислоты не снижается до нормального уровня даже при восстановлении нормального уровня глюкозы в крови. 

        Гипертриглицеридемия возникает в результате усиления образования триглицеридов и появления других эффектов нарушения глюконеогенеза, кроме того, этот процесс усиливается хронически низким уровнем инсулина. Между приемами пищи, происходит нарушение нормального преобразования триглицеридов на свободные жирные кислоты, кетоны, и, в конечном счете, на глюкозу. Уровень триглицеридов при гликогенозе I типа может быть увеличен в несколько раз, поэтому можно сказать, что он служит клиническим индексом качества "метаболического контроля". 

       Гиперурикемия возникает при сочетании усиленного образования и снижения экскреции мочевой кислоты, которая образуется, когда высокий уровень Г6Ф метаболизируется в пентозофосфатном пути. К тому же, мочевая кислота является побочным продуктом распада пуринов. Мочевая кислота «конкурирует» с молочной кислотой и другими органическими кислотами за почечную экскрецию их с мочой. При гликогенозе I типа повышается уровень Г6Ф (для пентозофосфатного пути), повышается скорость катаболизма и уменьшается экскреция с мочой из-за высокого уровня молочной кислоты, что соответственно, в несколько раз повышает уровень мочевой кислоты в организме, и в крови. И, хотя, гиперурикемия - это обычно бессимптомное заболевание, однако его действие на протяжении многих лет приводит к возникновению многих проблем почек и суставов (возникновению подагры). 

      Основные клинические проблемы 

Основные клинические осложнения, которые влечет болезнь Гирке прямо или косвенно возникают через: 

1.  неспособность организма поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови между приемами пищи; 
2.  увеличение размеров органов, связанное с накоплением гликогена; 
3.  избыточное образование молочной кислоты; 
4.  повреждения тканей от гиперурикемии; 
5. при гликогенозе Ib, возникает риск появления кровотечения и, соответственно, инфекций вследствие гематологических нарушений. 

      Гипогликемия 

   Гипогликемия является основной клинической проблемой при болезни Гирке, которая наносит самый большой вред организму и является одним из первых признаков для установления диагноза. Материнская глюкоза передается ребенку через плаценту и предотвращает возникновение гипогликемии у плода с болезнью Гирке, но печень у этого ребенка еще при рождении увеличена (из-за накопления гликогена). Неспособность организма образовывать и освобождать глюкозу довольно быстро приводит к гипогликемии, а иногда и к лактатоацидозу, именно поэтому, даже у новорожденных детей могут возникнуть дыхательные проблемы. Неврологические проявления менее тяжелые, чем в случае возникновения острой гипогликемии. 

   Привыкание мозга к мягкой гипогликемии, по крайней мере, частично объясняется налаживанием использования альтернативных источников энергии, в первую очередь лактата. Наиболее часто у детей с GSD І нет никаких симптомов и признаков, которые бы указывали на наличие хронической, мягкой гипогликемии или лактатоацидоза между приемами пищи. Уровень глюкозы в крови, составляет, как правило, от 25 до 50 мг / дл (1,4-2,8 моль / л). Однако этим детям необходимо для поддержания уровня глюкозы на нормальном уровне употреблять углеводные продукты каждые несколько часов. 
  
     Именно поэтому, некоторые дети, не спят ночью, даже на втором году жизни. Они могут быть бледными, холодными на ощупь и раздражительным через несколько часов после еды. Отклонения в психомоторном развитии у больных не обязательны, но они могут возникнуть, если диагноз не установить в раннем детстве и не начать соответствующее лечение. 

   Хотя мягкая гипогликемия, как правило, протекает относительно незаметно, однако, метаболическая адаптация, делает возникновения серьезных гипогликемических эпизодов, сопровождающихся потерей сознания или судорогами, относительно редкими. Такие ситуации, обычно имеют место, утром, перед завтраком. Также стоит отметить, что гликогенозы I типа считают потенциальной причиной возникновения кетотической гипогликемии у новорожденных. 

   Именно поэтому, очень важно как можно раньше установить диагноз и начать лечение с целью поддержания нормального уровня глюкозы в крови, для предупреждения гипогликемии. 

       Гепатомегалия и проблемы с печенью 

    При нарушениях, возникающих при гликогенолизе также происходит увеличение печени, через накопление гликогена. Кроме печени, гликоген накапливается в почках и тонкой кишке. Гепатомегалия, как правило, без спленомегалии, начинает развиваться еще в процессе развития плода, и первые признаки появляются в первые несколько месяцев жизни. К тому времени, когда ребенок начинает стоять и ходить, органы увеличиваются на столько, что приводят к появлению достаточно большого живота, который мешает ребенку. Край печени, часто находится на уровне или ниже уровня пупка. Другие свои функции печень, как правило, выполняет нормально, кроме того уровень печеночных ферментов и билирубина обычно нормальный. 

    Однако существует риск развития опухолей печени в подростковом или взрослом возрасте, поэтому врачи очень рекомендуют с детства периодически проводить УЗИ обследование печени. Однако, в некоторых случаях у лиц, больных БГ (как у детей, так и у взрослых) могут возникать другие виды заболеваний печени. 

      Лактатоацидоз 

     В результате нарушения глюконеогенеза в организме существенно повышается уровень молочной кислоты (4-10 мМ), даже если ребенок себя хорошо чувствует. Однако в случае метаболической декомпенсации, уровень молочной кислоты резко поднимается и может превышать 15 мМ, что приводит к появлению метаболического ацидоза. Мочевая кислота, кето-кислоты и свободные жирные кислоты вызывают увеличение дефицита анионов. 

    Проявления тяжелого метаболического ацидоза включают рвоту и гиперпноэ (дыхание с повышенной частотой и глубиной), которые могут ухудшить проявления гипогликемии за счет сокращения приемов пищи. Периодические приступы рвоты в сочетании с гипогликемией и обезвоживанием могут возникать как в раннем детстве, так и несколько позже, и часто воспринимаются как инфекционные заболевания (такие как гастроэнтерит или пневмония). 

     Нарушение физического развития 

   Если болезнь не лечить, то обычным явлением становится задержка процессов физического развития, которая возникает в связи с хронически низким уровенем инсулина, ацидозом, хронически повышенным уровнем катаболических гормонов и недостаточным уровнем питания, который, кроме того, может усилиться влиянием мальабсорбции. 

     Гиперлипидемия и повреждение кровеносных сосудов 

 Как уже было сказано, вторичным эффектом низкого уровня инсулина становится гипертриглицеридемия. Триглицериды, если их уровень находится в диапазоне 400-800 мг / дл, часто вызывают возникновение липемии и даже мягкой псевдогипонатриемии, в результате снижения водной доли в плазме крови. При этом уровень холестерина, повышен незначительно. 

     Гиперурикемия и повреждение суставов 

  Дальнейшее влияние хронического ацидоза и молочной кислоты при гликогенозе I типа приводит к возникновению гиперурикемии, при которой молочная кислота и мочевая кислота конкурируют за механизмы выхода из организма через почечные канальцы. Увеличение катаболизма пуринов лишь активизирует эти процессы. Как правило, при гликогенозе І типа уровень мочевой кислоты составляет 6-12 мг / дл. Поэтому, для предотвращения возникновения уратной нефропатии и подагры часто рекомендуется использование аллопуринола. 

     Влияние на почки 

    Обычно, почки увеличиваются на 10 - 20% от нормальных размеров в связи с накоплением в них гликогена. В детстве, как правило, это не вызывает никаких клинических проблем, лишь иногда, это вызывает появление синдрома Фанкони или других расстройств почечной канальцевой реабсорбции, включая проксимальный почечно-канальцевый ацидоз, при котором происходит потеря бикарбонатов и фосфатов. Однако длительная гиперурикемия может повлечь за собой возникновение уратной нефропатии. У взрослых с гликогенозом I типа хроническое гломерулярное заболевание, проявления которого напоминают диабетическую нефропатию, может привести к хронической почечной недостаточности. 

    Влияние на кишечник 

   Влияние на кишечную систему может проявляться в виде легкой мальабсорбции с жидкими выделениями, которые обычно не требует специального лечения. 

    Риск инфекции
 
 Нейтропения, что является одним из проявлений заболевания, вызывает повышенную склонность к инфекционным заболеваниям, что требует соответствующего их лечения. 

    Нарушение процессов свертывания крови 

  Иногда, при хронической гипогликемии может возникать нарушение агрегации тромбоцитов, что может привести к возникновению серьезных кровотечений, особенно носовых. 

     Развитие нервной системы 

  Задержка развития нервной системы является потенциальным вторичным эффектом хронической или рецидивирующей гипогликемии, но, по крайней мере, теоретически, эти расстройства можно предотвратить. Ведь в нормальном состоянии мозг и мышечные клетки не содержат глюкозо-6-фосфатазы, а гликогенозы І типа не вызывают никаких других нервно-мышечных нарушений. 

     Симптоматика и диагностика 

    При БГ возникает несколько серьезных нарушений, на основе которых можно поставить точный диагноз, что, как правило, и делается до двух лет:

    - судороги или другие проявления тяжелой гипогликемии, возникающие между приемами пищи; 
    - гепатомегалия с абдоминальным выступлением; 
  - гипервентиляция и очевидная дыхательная недостаточность, возникающая вследствие метаболического ацидоза; 
 - периодические эпизоды рвоты, вызванные метаболическим ацидозом, которые часто возникают в результате незначительных инфекций и сопровождаются гипогликемией. 

 Обычно подозрения относительно заболевания болезнью Гирке, возникают при наличии различных клинических и лабораторных особенностей. Если у человека гепатомегалия, гипогликемия и низкие темпы роста, сопровождаются лактатоацидозом, гиперурикемией и гипертриглицеридемией, а ультразвуковое исследование показывает что почки увеличены, то гликогеноз I типа в таком случае - это наиболее вероятный диагноз. 

    Список дифференциальной диагностики содержит: 

   Следующим шагом, как правило, является тщательный мониторинг реакций организма во время голодания (натощак). Гипогликемия часто проявляется через шесть часов после приема пищи. 

    Лечение 

  Основной целью лечения является предотвращение развития гипогликемии и вторичных метаболических расстройств. Это осуществляется с помощью частого приема пищи с высоким содержанием глюкозы или крахмала (который легко расщепляется на глюкозу). Чтобы компенсировать неспособность печени обеспечить поддержание нормального уровня глюкозы, общий уровень диетических углеводов должен быть адаптирован к обеспечению 24-часового контроля над уровнем глюкозы. То есть, питание должно содержать примерно 65-70% углеводов, 10-15% белка и 20-25% жира. По крайней мере треть углеводов должна поступать в организм в течение ночи, то есть новорожденный ребенок может без ущерба для здоровья не получать углеводы лишь 3-4 часа в сутки. 

    На протяжении последних 30 лет, используются 2 метода, позволяющих обеспечивать организм младенцев углеводами постоянно - это (1) ночной процесс желудочного вливания глюкозы или крахмала и (2) ночное кормление сырым кукурузным крахмалом. Элементарным средством является полимер глюкозы и / или кукурузного крахмала, которым можно постоянно в течение ночи кормить ребенка. Объем углеводов должен быть таким, чтобы образовывалось 0.5-0.6 г / кг / ч глюкозы для младенцев, или 0.3-0.4 - норма для старших детей. Для эффективности этого метода требуются назогастральный или гастростомический зонды и специальные насосы. Внезапная смерть от гипогликемии может быть вызвана неисправностью или отключением этих механизмов. И еще стоит отметить, что сегодня периодическое кормления кукурузным крахмалом все чаще заменяют на непрерывную инфузию. 

   Кукурузный крахмал - недорогой способ обеспечить организм глюкозой, которая постепенно усваивается. Одна столовая ложка содержит около 9 г углеводов (36 калорий). И хотя такое кормление - безопаснее, дешевле и не требует никакого оборудования, этот метод требует, чтобы родители каждые 3-4 часа контролировали прием кукурузного крахмала. Для маленького ребенка норма составляет 1,6 г / кг каждые 4 часа. 

  Долгосрочное лечение должно быть направлено на устранение гипогликемических симптомов и поддержание нормального роста и развития. Результатом лечения должен стать нормальный уровень глюкозы, молочной кислоты, а также уровень электролитов, возможно лишь небольшие повышения мочевой кислоты и триглицеридов. 

     Избежания применения других сахаров 
 
   Потребление углеводов, которые превращаются в Г6Ф и выводятся из организма (например, галактоза и фруктоза) должны быть сведены к минимуму. Хотя многие элементарные продукты питания для младенцев содержат фруктозу или галактозу в форме сахарозы или лактозы. И именно разрешение или запрет принимать данные соединения становится спорным вопросом лечения после детского возраста. 
  
    Другие лечебные мероприятия 

   Поскольку, при болезни Гирке уровень мочевой кислоты повышается выше 6,5 мг / дл, то для предотвращения накопления ее в почках и суставах осуществляется лечение с использованием аллопуринола. Из-за возможности нарушения функций тромбоцитов, в случае проведения любой хирургической операции должна быть осуществлена проверка коагуляционных свойств и нормировано метаболическое состояние. Процесс свертывания крови может быть отлажен, путем 1-2 дня вливания глюкозы. Во время операции, внутривенная жидкость должна содержать 10% декстрозы и не содержать лактата. 

     Известен случай, имевший место в 1993 году, когда пациенту с типом 1b болезни Гирке осуществили пересадку печени в медицинском центре UCSF. В результате осуществленной процедуры гипогликемия у него прекратилась, однако, пациенту нужно держаться подальше от природных источников сахара. Других подобных случаев не известно. 

       Лечения эпизодов острого метаболического ацидоза 

     Наиболее существенной проблемой, при БГ в детстве является повышенная склонность к нападениям метаболического ацидоза, которые возникают даже вследствие незначительных инфекций (заболеваний). Если приступы рвоты сохраняются дольше, чем 2-4 часа, нужно обязательно исследовать и оценить уровень обезвоживания, ацидоза и гипогликемии. Если эти симптомы действительно имеются и развиваются, то необходимо в первую очередь осуществить введение специального раствора. 

      При умеренном ацидозе, раствор состоит из 10% декстрозы в ½-нормальном растворе хлорида натрия с 20 мг-экв / л KCl, но если ацидоз является тяжелым, 75-100 мг-экв / л NaHCO 3 и 20 мг-экв / л ацетата K может быть заменено на NaCl и KCl. 

       История, прогнозы, долгосрочные осложнения
 
  Без адекватного лечения, пациенты с БГ умирают еще новорожденными или в раннем детстве, преимущественно от гипогликемии и ацидоза. Те, лица, которые выживают, очень медленно развиваются (в физическом плане), задерживается период полового созревания через хронически низкий уровень инсулина. Умственную отсталость, которая может иногда возникать из-за тяжелых приступов гипогликемии, можно предупредить благодаря соответствующему лечению. 

    Как уже было сказано, у некоторых пациентов возникают серьезные повреждения печени. На втором десятке жизни может возникнуть аденома печени, которая несколько позже (с небольшой вероятностью) трансформируется в злокачественную гепато- или печеночную карциному (они обнаруживаются при скрининговом определении альфа-фетопротеина). Серьезные осложнения которые влияют на  печень и общее состояние здоровья могут существенно улучшиться после трансплантации печени, однако достоверность такой информации требует дополнительного подтверждения. 

    Среди других осложнений, которые могут возникать у подростков и взрослых с гликогенозом I типа следует выделить: гиперурикемическую подагру, панкреатит, хроническую почечную недостаточность. Относительно осложнений от гиперлипидемии и атеросклероза, то их нет. 

   Для того чтобы болезнь не нанесла серьезный вред организму, необходимо осуществлять длительное лечение, которое бы облегчило и сократило количество ацидотических приступов, если взрослый человек соблюдает все исключения и ограничения, то продолжительность и качество жизни - почти не ухудшаются, хотя нехватка эффективного лечения до середины 1970-х годов ограничивает количество долгосрочных наблюдений.