Мутации у человека

     Термин "мутация" ввел Г. де Фриз (1901) для характеристики случайных генетических изменений. Различают спонтанные и индуцированные мутационные процессы.

       Индуцированный мутационный процесс - это возникновение наследственных изменений под влиянием направленного действия факторов внешней и внутренней среды. Возникновения мутаций без установленных причин принято называть спонтанным мутационным процессом.
Мутационная изменчивость обусловлена как влиянием на организм факторов внешней среды, так и его физиологическим состоянием.
Частота возникновения мутаций зависит от:
      • генотипа организма;
      • фазы онтогенеза;
      • стадии онтогенеза;
      • стадии гаметогенеза;
      • митотического и мейотического циклов хромосом;
      • химического строения отдельных участков хромосом и др.

Свойства мутаций:
      • мутации возникают внезапно, скачкообразно;
      • мутации наследуются, т.е. передаются от поколения к поколению;
      • мутации не направленные - подвергаться мутациям может любой локус (участок хромосомы), вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков;
      • одни и те же мутации могут возникать повторно;
      • за проявлением мутации могут быть полезными и вредными, доминантными и рецессивными.

   Классификация мутаций:

      Мутации можно объединить в группы - классифицировать по характеру проявления, по месту или уровню их возникновения.
      Мутации по характеру проявления - бывают доминантными и рецессивными. Большинство из них рецессивные и не проявляются в гетерозиготных организмах. Как правило, мутации вредны, ибо нарушают четко сбалансированную систему биохимических превращений.

     Доминантные мутации проявляются сразу в гомо-и гетерозиготных организмах, преимущественно такие особи нежизнеспособны и гибнут на ранних стадиях онтогенеза. Мутации часто снижают жизнестойкость или плодовитость.

Мутации, которые резко влияют на жизнеспособность и частично или полностью останавливают развитие, называются полулетальными, а несовместимые с жизнью - летальными. У человека к таким мутациям относится рецессивный ген гемофилии.

     Мутации, возникающие в соматических тканях, получили название соматических мутаций. Соматические клетки составляют популяцию, образованную при бесполом размножении (делении) клеток. Соматические мутации обуславливают генотипическое разнообразие тканей, часто не передаются по наследству и ограниченные тем индивидуумом, в которого они возникли. Соматические мутации возникают в диплоидных клетках, поэтому проявляются только при доминантных генах или при рецессивных, но в гомозиготном состоянии. Чем раньше в эмбриогенезе человека возникла мутация, тем больший участок соматических клеток отклоняется от нормы. И наоборот, чем позже в процессе развития организм испытывает мутационное воздействие, тем меньший участок ткани, которая образуется из мутационной клетки. Например, окраска радужной оболочки глаза - белый или карий сегменты на голубой радужке - обусловлены соматической мутацией. Считают, что следствием соматических мутаций является раковое перерождение. Злокачественный рост вызывается канцерогенами, среди которых наиболее негативные - проникающая радиация и активные химические соединения (вещества), и хотя соматические мутации не наследуются, они снижают репродуктивные возможности организма, в котором возникли.

     Мутации, возникающие в гаметах или в клетках, с которых они образуются, получили название генеративных или терминальных мутаций. Чем раньше в половых клетках возникает мутация, тем больше будет доля половых клеток, которые будут нести новую мутацию. Верхний предел доли клеток, которые будут содержать индуцированную или спонтанную мутацию, составляет 50 процентов. Существует мнение, что наибольшее количество мутаций в половых клетках возникает в овоцитах. Поскольку сперматогонии подвергаются постоянному делению, то среди них может происходить отбор против мутаций, обуславливающих вредный эффект, и частота мутаций снижается до периода половой зрелости. Женщина, наоборот, рождается почти со всеми мутантными изменениями, в линии половых клеток нет параллельного митотического отбора. Овоциты не только не испытывают митоза, они остаются малоактивными на протяжении десятилетий, пока не станут яйцеклетками. За этот период овоциты стареют, становятся непропорционально чувствительными  к спонтанной мутации. На половые клетки наибольшее влияние осуществляют цезий-137, стронций-90 и углерод-14.

     Генеративные мутации при половом размножении передаются следующим поколениям. Доминантные мутации появляются уже в первом поколении, а рецессивные - только во втором и последующих поколениях, с переходом в гомозиготное состояние.

Мутации по характеру изменения наследственного материала:
     1. Изменения, обусловленные заменой одного или нескольких нуклеотидов в пределах одного гена, называют генными или точечными мутациями. Они обусловливают изменения как в строении белков, так и функциональной активности молекулы.
      2. Изменения структуры хромосом называют хромосомными мутациями или аберрациями. Такие мутации могут возникнуть в результате потери части хромосомы (делеция), удвоение части хромосомы (дупликации), отрыва и поворота части хромосомы на 180 ° (инверсия). Если изменение затрагивает жизненно важные участки гена, то такая мутация приведет к смерти. Так, потеря небольшого участка 21-й хромосомы у человека вызывает тяжелое заболевание крови - острый лейкоз. В отдельных случаях оторванный участок хромосомы может присоединиться к негомологичной хромосоме (транслокация), что приведет к новой комбинации генов и изменения их взаимодействия.
      3. Изменения кариотипа, кратные или некратные гаплоидному числу хромосом называют геномными мутациями. Вследствии нарушения расхождения пары гомологичных хромосом во время мейоза в одной из образованных гамет содержится на одну хромосому меньше, а в другой на одну хромосому больше, чем при нормальном гаплоидном наборе. Слияние такой аномальной гаметы с нормальной гаплоидной гаметой при оплодотворении приводит к образованию зиготы с меньшим или большим количеством хромосом по сравнению с диплоидным набором, характерным для этого вида.

    Соматические мутации

• генные
• геномные
• хромосомные аберрации

      Соматические мутации - это изменения наследственного характера в соматических клетках, возникающих на разных этапах развития особи. Они часто не передаются по наследству, а остаются, пока живет организм потерпевший мутационное воздействие.
     Геномные, хромосомные и генные аберрации в соматических клетках являются следствием действия мутагенных факторов. У человека это этиологические факторы наследственных болезней. Заболевания, обусловленные геномными (изменение числа хромосом) и хромосомными (изменение структуры хромосом) мутациями, называются хромосомными болезнями. Изменение числа хромосом определяется удвоением или уменьшением всего набора хромосом. Это приводит к полиплоидии или гаплоидии (соответственно). Наличие лишних хромосом или  удаление одной или нескольких хромосом приводит к гетероплоидии или анеуплоидии.

Изменение структуры хромосом - это перестройки или аберрации. При этом нарушается сбалансированность набора генов и нормальное развитие организма. Как следствие хромосомного дисбаланса происходит внутриутробная гибель эмбриона или плода, возникают врожденные пороки развития. Чем большее количество хромосомного материала подверглось мутационному эффекту, тем раньше заболевания появится в онтогенезе и тем весомее будут нарушения физического и психического развития особи. Характерная черта хромосомного дисбаланса - множественность пороков развития различных органов и систем. Хромосомные болезни составляют около 0,5-1% всех наследственных болезней человека.
      Генные или точечные мутации - это результат молекулярных изменений на уровне ДНК. У человека они вызывают генные болезни. Для человека описаны следующие виды генных мутаций, приводящих к развитию наследственных болезней: нисенс, нонсенс, смещение рамки считывания, делеции, вставки (инсерции), нарушение сплайсинга, увеличение числа (экспансии) тринуклеотидних повторов. Мутации участков, что транскрибируются (которые определяют аминокислотную последовательность в молекуле белка, что синтезируется), приводят к синтезу аномального продукта и могут привести к уменьшению скорости синтеза белка.
     Фенотипно генные мутации проявляются на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях. Число генных болезней составляет около 3500-4500. Генные мутации разделяют на односайтовые и багатосайтовые. Односайтовые - это такие, которые касаются изменений одного сайта (участка), багатосайтовые - охватывают несколько сайтов генного локуса.

     Различают генные мутации прямые и обратные. Прямые мутации - это мутации, которые инактивируют гены дикого типа и предопределяют появление мутантного типа. Обратные мутации - изменения к исходной форме от мутантной.
      Большинство генов устойчивы к мутациям, но отдельные гены подвергаются мутациям довольно часто.
 Соматические мутации обусловливают генотипическое разнообразие тканей одной особи и обычно не передаются по наследству при половом размножении. При бесполом размножении, если организм развивается из одной клетки или группы клеток, в которых возникла мутация, такие изменения могут передаваться потомкам. Соматические мутации возникают у организмов, которые размножаются вегетативно и, поэтому составляют основу селекции культурных растений, в частности цитрусовых.