Variabilité mutationnelle chez l'homme

  - classification des mutations

  - Mutations spontanées et induites

    Le terme "mutation" a été inventé par Gustav de Vries (1901) pour décrire les changements génétiques aléatoires.

    Un processus de mutation induite est l'apparition de changements héréditaires sous l'influence de l'action dirigée de facteurs environnementaux externes et internes. L'apparition de mutations sans causes établies est appelée processus de mutation spontanée.

La variabilité des mutations est due à la fois à l'impact des facteurs environnementaux sur l'organisme et à son état physiologique.

     La fréquence des mutations dépend

- du génotype de l'organisme ;

- de la phase de l'ontogenèse ;

- du sexe ontogénétique ;

- du stade de la gamétogenèse ;

- des cycles chromosomiques mitotiques et méiotiques ;

- structure chimique des chromosomes individuels, etc.

    
    Propriétés des mutations :

- Les mutations se produisent soudainement, comme un saut ;

- Les mutations sont héritées, c'est-à-dire transmises de génération en génération ;

- les mutations ne sont pas dirigées - n'importe quel locus (partie d'un chromosome) peut subir une mutation, entraînant des changements dans les caractères mineurs et vitaux ;

- les mêmes mutations peuvent se produire à plusieurs reprises ;

- Les mutations peuvent être bénéfiques et nuisibles, dominantes et récessives.

    Classification des mutations :

    Les mutations peuvent être regroupées - classées en fonction de la nature de leur manifestation, du lieu ou du niveau de leur apparition.   Les mutations peuvent être dominantes ou récessives. La plupart d'entre elles sont récessives et n'apparaissent pas chez les hétérozygotes. En règle générale, les mutations sont nuisibles car elles perturbent un système équilibré de transformations biochimiques. Les mutations dominantes se manifestent immédiatement chez les organismes homo et hétérozygotes et, dans la plupart des cas, ces individus ne sont pas viables et meurent à des stades précoces de l'ontogenèse. Les mutations qui affectent radicalement la viabilité, interrompant partiellement ou totalement le développement, sont dites semi-létales, et celles qui sont incompatibles avec la vie sont dites létales. Chez l'homme, ces mutations incluent le gène récessif de l'hémophilie.

    Mutations selon le lieu d'origine. Les mutations qui se produisent dans les tissus somatiques sont appelées mutations somatiques. Les cellules somatiques constituent la population formée lors de la reproduction asexuée (division cellulaire). Les mutations somatiques déterminent la diversité génotypique des tissus, ne sont souvent pas héritées et sont limitées à l'individu chez qui elles se sont produites. Les mutations somatiques se produisent dans les cellules diploïdes, elles ne se manifestent donc que dans les gènes dominants ou dans les gènes récessifs, mais à l'état homozygote. Plus une mutation survient tôt dans l'embryogenèse humaine, plus la zone de cellules somatiques qui s'écarte de la norme est importante. Inversement, plus un organisme est exposé à un effet de mutation tard dans le processus de développement, plus la zone de tissu formée à partir de la cellule mutée est petite. Par exemple, la couleur de l'iris - segments blancs ou bruns sur un iris bleu - est due à une mutation somatique. On pense que les mutations somatiques entraînent une dégénérescence cancéreuse. La croissance maligne est provoquée par des substances cancérigènes, dont les plus négatives sont les rayonnements pénétrants et les composés chimiques actifs (substances).Bien que les mutations somatiques ne soient pas héritées, elles réduisent la capacité de reproduction de l'organisme dans lequel elles se sont produites.Les mutations qui se produisent dans les gamètes ou dans les cellules à partir desquelles elles sont formées sont appelées mutations génératives ou terminales. Plus une mutation se produit tôt dans les cellules germinales, plus la proportion de cellules germinales porteuses de la nouvelle mutation est importante. La limite supérieure de la proportion de cellules contenant une mutation induite ou spontanée est de 50 %. On pense que le plus grand nombre de mutations dans les cellules germinales se produit dans les ovocytes. Comme les spermatogonies se divisent constamment, il peut se produire parmi elles une sélection contre les mutations qui ont des effets nocifs, et la fréquence des mutations diminue au moment de la puberté. La femme, en revanche, naît avec presque toutes les mutations, et il n'y a pas de sélection mitotique parallèle dans la lignée des cellules germinales. 

    Non seulement les ovocytes ne subissent pas de mitose, mais ils restent inactifs pendant des décennies jusqu'à ce qu'ils deviennent des œufs. Pendant cette période, les ovocytes vieillissent et deviennent disproportionnellement sensibles aux mutations spontanées. Les cellules germinales sont les plus touchées par le césium 137, le strontium 90 et le carbone 14. Les mutations génératives sont transmises aux générations suivantes lors de la reproduction sexuelle. Les mutations dominantes apparaissent dès la première génération, et les mutations récessives seulement à partir de la deuxième génération, avec le passage à l'état homozygote.

    Mutations par la nature du changement dans le matériel héréditaire :

  1. Les changements causés par le remplacement d'un ou de plusieurs nucléotides à l'intérieur d'un seul gène sont appelés mutations géniques ou ponctuelles. Elles entraînent des changements à la fois dans la structure des protéines et dans l'activité fonctionnelle d'une molécule de protéine. 

  2. Les changements dans la structure des chromosomes sont appelés mutations ou aberrations chromosomiques. Ces mutations peuvent résulter de la perte d'une partie d'un chromosome (délétion), du doublement d'une partie d'un chromosome (duplication), du détachement et de la rotation d'une partie d'un chromosome de 180° (inversion). Si le changement affecte des parties vitales du gène, une telle mutation entraînera la mort. Par exemple, la perte d'une petite partie du 21e chromosome chez l'homme provoque une grave maladie du sang, la leucémie aiguë. Dans certains cas, une partie arrachée d'un chromosome peut rejoindre un chromosome non homologue (translocation), ce qui entraînera une nouvelle combinaison de gènes et des changements dans leur interaction. 

  3. Les modifications du caryotype qui sont multiples ou non du nombre haploïde de chromosomes sont appelées mutations génomiques. À la suite d'un mauvais appariement d'une paire de chromosomes homologues au cours de la méiose, l'un des gamètes qui en résulte contient un chromosome de moins et l'autre de plus que l'ensemble haploïde normal. La fusion d'un gamète anormal avec un gamète haploïde normal lors de la fécondation aboutit à la formation d'un zygote avec moins ou plus de chromosomes que l'ensemble diploïde typique de cette espèce.

    Mutations somatiques

- gène

- génomique

- aberrations chromosomiques 

    Les mutations somatiques sont des changements héréditaires dans les cellules somatiques qui se produisent à différents stades du développement d'un individu. Elles ne sont souvent pas transmises par l'hérédité, mais restent présentes tant que l'organisme affecté par la mutation est en vie.

    Les aberrations génomiques, chromosomiques et géniques dans les cellules somatiques sont le résultat de facteurs mutagènes. Chez l'homme, ce sont les facteurs étiologiques des maladies héréditaires. Les maladies causées par des mutations génomiques (changement du nombre de chromosomes) et chromosomiques (changement de la structure des chromosomes) sont appelées maladies chromosomiques. Une modification du nombre de chromosomes est déterminée par un doublement ou une réduction de l'ensemble des chromosomes. Cela conduit à la polyploïdie ou à l'haploïdie (respectivement). L'ajout ou la suppression d'un ou de plusieurs chromosomes entraîne une hétéroploïdie ou une aneuploïdie. Les modifications de la structure des chromosomes sont des réarrangements ou des aberrations. Cela perturbe l'équilibre de l'ensemble des gènes et le développement normal de l'organisme. Le déséquilibre chromosomique entraîne la mort de l'embryon ou du fœtus in utero et l'apparition de malformations congénitales. Plus la quantité de matériel chromosomique affecté par l'effet de la mutation est importante, plus la maladie apparaîtra tôt dans l'ontogenèse et plus la perturbation du développement physique et mental de l'individu sera grave. Un déséquilibre chromosomique se caractérise par la multiplicité des malformations des différents organes et systèmes.

    Les maladies chromosomiques représentent environ 0,5 à 1 % de toutes les maladies héréditaires chez l'homme.

    Les mutations génétiques ou ponctuelles sont le résultat de changements moléculaires au niveau de l'ADN. Elles sont à l'origine de maladies génétiques chez l'homme. Les types suivants de mutations génétiques ont été décrits chez l'homme et conduisent au développement de maladies héréditaires : non-sens, non sens, décalage du cadre de lecture, délétions, insertions, troubles de l'épissage et augmentation du nombre (expansion) de répétitions trinucléotidiques. Les mutations des régions transcrites (qui déterminent la séquence d'acides aminés dans la molécule de protéine à synthétiser) conduisent à la synthèse d'un produit anormal. Les mutations des régions transcrites peuvent entraîner une diminution du taux de synthèse des protéines.

    Sur le plan phénotypique, les mutations génétiques sont détectées au niveau moléculaire, cellulaire, tissulaire et organique. Le nombre de maladies génétiques est d'environ 3500-4500. Les mutations génétiques se répartissent en mutations monosites et multisites. Les mutations monosites impliquent des changements dans un seul site (région), tandis que les mutations multisites affectent plusieurs sites d'un locus génétique.   Il existe des mutations génétiques directes et réversibles. Les mutations directes sont des mutations qui inactivent les gènes de type sauvage et provoquent l'apparition d'un type mutant. Les mutations inverses sont des changements de la forme en amont de la forme mutante.

La plupart des gènes sont résistants aux mutations, mais certains gènes sont sujets à des mutations assez fréquentes.

    Les mutations somatiques entraînent une diversité génotypique dans les tissus d'un individu et ne sont généralement pas transmises par la reproduction sexuée. Dans la reproduction asexuée, si un organisme se développe à partir d'une seule cellule ou d'un groupe de cellules dans lesquelles une mutation s'est produite, ces changements peuvent être transmis à la progéniture. Les mutations somatiques sont utilisées dans les organismes qui se reproduisent par voie végétative. Les mutations somatiques sont à la base de la sélection des plantes cultivées, en particulier des agrumes.