Variabilidade mutacional nos seres humanos

  - classificação das mutações

  - mutações espontâneas e induzidas

     O termo "mutação" foi cunhado por Gustav de Vries (1901) para descrever alterações genéticas aleatórias. Existem processos de mutação espontâneos e induzidos.

     Um processo de mutação induzida é a ocorrência de alterações hereditárias sob a influência da ação dirigida de factores ambientais externos e internos. A ocorrência de mutações sem causas estabelecidas é chamada de processo mutacional espontâneo.

     A variabilidade mutacional é causada tanto pelo impacto dos factores ambientais sobre o organismo como pelo seu estado fisiológico.

A frequência das mutações depende de:

- do genótipo do organismo;

- da fase da ontogénese;

- do sexo ontogenético;

- do estádio da gametogénese;

- dos ciclos mitóticos e meióticos dos cromossomas;

- estrutura química dos cromossomas individuais, etc.

Propriedades das mutações:

- As mutações ocorrem subitamente, de forma saltitante;

- As mutações são herdadas, ou seja, passam de geração em geração;

- as mutações não são dirigidas - qualquer locus (parte de um cromossoma) pode sofrer mutação, causando alterações tanto em características menores como em características vitais;

- as mesmas mutações podem ocorrer repetidamente;

- As mutações podem ser benéficas e maléficas, dominantes e recessivas.

   Classificação das mutações:

     As mutações podem ser agrupadas - classificadas pela natureza da sua manifestação, pelo local ou nível da sua ocorrência.

     As mutações pela natureza da manifestação podem ser dominantes e recessivas. A maior parte delas são recessivas e não aparecem em heterozigotos. Regra geral, as mutações são prejudiciais porque perturbam um sistema equilibrado de transformações bioquímicas. As mutações dominantes manifestam-se imediatamente em organismos homo e heterozigóticos e, na maioria dos casos, esses indivíduos são inviáveis e morrem nas fases iniciais da ontogénese. As mutações que afectam drasticamente a viabilidade, interrompendo parcial ou totalmente o desenvolvimento, são designadas por semi-letais e incompatíveis com a vida - letais. Nos humanos, tais mutações incluem o gene recessivo da hemofilia.

     Mutações por local de origem. As mutações que ocorrem nos tecidos somáticos são chamadas de mutações somáticas. As células somáticas constituem a população formada durante a reprodução assexuada (divisão celular). As mutações somáticas determinam a diversidade genotípica dos tecidos, muitas vezes não são herdadas e limitam-se ao indivíduo em que ocorreram. As mutações somáticas ocorrem em células diplóides, pelo que se manifestam apenas em genes dominantes ou em genes recessivos, mas no estado homozigótico. Quanto mais cedo na embriogénese humana ocorrer uma mutação, maior será a área de células somáticas que se desviam da norma. Pelo contrário, quanto mais tarde no processo de desenvolvimento um organismo é exposto a um efeito mutacional, mais pequena é a área de tecido que se forma a partir da célula mutada. Por exemplo, a cor da íris - segmentos brancos ou castanhos numa íris azul - é causada por uma mutação somática. Pensa-se que as mutações somáticas resultam em degenerescência cancerígena. O crescimento maligno é provocado por agentes cancerígenos, entre os quais os mais negativos são as radiações penetrantes e os compostos químicos activos (substâncias).Embora as mutações somáticas não sejam herdadas, reduzem a capacidade reprodutiva do organismo em que ocorreram.As mutações que ocorrem nos gâmetas ou nas células a partir das quais são formados são chamadas mutações generativas ou terminais. Quanto mais cedo ocorrer uma mutação nas células germinativas, maior será a proporção de células germinativas que serão portadoras da nova mutação. O limite superior da proporção de células que conterão uma mutação induzida ou espontânea é de 50 por cento. Pensa-se que o maior número de mutações nas células germinativas ocorre nos ovócitos. Uma vez que as espermatogónias estão em constante divisão, a seleção contra mutações que causam efeitos nocivos pode ocorrer entre elas, e a frequência de mutações diminui na altura da puberdade.  A mulher, por outro lado, nasce com quase todas as alterações mutantes; não existe uma seleção mitótica paralela na linha de células germinativas. Os ovócitos não só não sofrem mitose, como permanecem inactivos durante décadas até se transformarem em óvulos. Durante este período, os ovócitos envelhecem e tornam-se desproporcionadamente susceptíveis a mutações espontâneas. As células germinativas são mais afectadas pelo césio-137, estrôncio-90 e carbono-14. As mutações dominantes aparecem já na primeira geração, e as mutações recessivas - apenas na segunda e nas gerações seguintes, com a transição para o estado homozigótico.

     Mutações pela natureza da mudança no material hereditário:

1. As alterações causadas pela substituição de um ou mais nucleotídeos num único gene são chamadas mutações genéticas ou pontuais. Provocam alterações tanto na estrutura das proteínas como na atividade funcional de uma molécula proteica. 

2. As alterações na estrutura dos cromossomas são designadas mutações ou aberrações cromossómicas. Estas mutações podem ocorrer devido à perda de uma parte de um cromossoma (deleção), à duplicação de uma parte de um cromossoma (duplicação), ao descolamento e à rotação de uma parte de um cromossoma em 180° (inversão). Se a alteração afetar partes vitais do gene, essa mutação conduzirá à morte. Por exemplo, a perda de uma pequena secção do cromossoma 21 nos seres humanos causa uma doença sanguínea grave, a leucemia aguda. 

Em alguns casos, uma secção cromossómica cortada pode juntar-se a um cromossoma não homólogo (translocação), o que conduzirá a uma nova combinação de genes e a alterações na sua interação.

3. As alterações do cariótipo que são múltiplas ou não múltiplas do número haploide de cromossomas são designadas mutações genómicas. Como resultado de uma incompatibilidade de um par de cromossomas homólogos durante a meiose, um dos gâmetas resultantes contém um cromossoma a menos e o outro a mais do que o conjunto haploide normal. A fusão de um gâmeta anormal com um gâmeta haploide normal durante a fertilização resulta na formação de um zigoto com menos ou mais cromossomas do que o conjunto diploide típico desta espécie.

    Mutações somáticas

- gene

- genómicas

- aberrações cromossómicas 

     As mutações somáticas são alterações hereditárias nas células somáticas que ocorrem em diferentes fases do desenvolvimento de um indivíduo. Muitas vezes não são transmitidas por hereditariedade, mas permanecem enquanto o organismo afetado pela mutação estiver vivo.

 As aberrações genómicas, cromossómicas e genéticas nas células somáticas são o resultado de factores mutagénicos. No homem, estes são os factores etiológicos das doenças hereditárias. As doenças causadas por mutações genómicas (alterações no número de cromossomas) e cromossómicas (alterações na estrutura dos cromossomas) são denominadas doenças cromossómicas. Uma alteração no número de cromossomas é determinada por uma duplicação ou redução de todo o conjunto de cromossomas. Isto leva à poliploidia ou haploidia (respetivamente).

O excesso ou a supressão de um ou mais cromossomas resulta em heteroploidia ou aneuploidia. As alterações na estrutura dos cromossomas são os rearranjos ou aberrações. Isto perturba o equilíbrio do conjunto de genes e o desenvolvimento normal do organismo. Como resultado do desequilíbrio cromossómico, o embrião ou o feto morre no útero e ocorrem malformações congénitas. Quanto maior for a quantidade de material cromossómico afetado pelo efeito mutacional, mais cedo a doença aparecerá na ontogenia e mais grave será a perturbação do desenvolvimento físico e mental do indivíduo. Um aspeto caraterístico do desequilíbrio cromossómico é a multiplicidade de malformações de vários órgãos e sistemas.

      As doenças cromossómicas são responsáveis por cerca de 0,5-1% de todas as doenças hereditárias nos seres humanos.

      As mutações genéticas ou pontuais são o resultado de alterações moleculares ao nível do ADN. Provocam doenças genéticas nos seres humanos. Foram descritos os seguintes tipos de mutações genéticas em humanos que levam ao desenvolvimento de doenças hereditárias: nonsense, nonsense, frameshift, deleções, inserções, distúrbios de splicing e um aumento no número (expansão) de repetições de trinucleotídeos. As mutações das regiões transcritas (que determinam a sequência de aminoácidos na molécula de proteína a sintetizar) conduzem à síntese de um produto anormal. As mutações das regiões transcritas podem levar a uma diminuição da taxa de síntese proteica.

     Fenotipicamente, as mutações genéticas são detectadas a nível molecular, celular, dos tecidos e dos órgãos. O número de doenças genéticas é de cerca de 3500-4500. As mutações genéticas dividem-se em mutações de sítio único e mutações de sítio múltiplo. As mutações num único local envolvem alterações num único local (região), enquanto as mutações em vários locais afectam vários locais de um locus genético.   Existem mutações genéticas directas e reversíveis. As mutações directas são mutações que inactivam os genes de tipo selvagem e provocam o aparecimento de um tipo mutante. As mutações reversas são alterações na forma a montante da forma mutante.

A maioria dos genes é resistente a mutações, mas alguns genes estão sujeitos a mutações com bastante frequência.

     As mutações somáticas causam diversidade genotípica nos tecidos de um indivíduo e, na maioria das vezes, não são herdadas através da reprodução sexual. Na reprodução assexuada, se um organismo se desenvolve a partir de uma única célula ou de um grupo de células em que ocorreu uma mutação, essas alterações podem ser transmitidas à descendência. As mutações somáticas são utilizadas em organismos que se reproduzem vegetativamente. As mutações somáticas estão na base da seleção das plantas cultivadas, nomeadamente dos citrinos.