Mutationsvariabilität beim Menschen

  - Klassifizierung von Mutationen

  - spontane und induzierte Mutationen

     Der Begriff "Mutation" wurde von Gustav de Vries (1901) geprägt, um zufällige genetische Veränderungen zu beschreiben. Es gibt spontane und induzierte Mutationsprozesse.

     Ein induzierter Mutationsprozess ist das Auftreten von Erbgutveränderungen unter dem Einfluss der gezielten Einwirkung von äußeren und inneren Umweltfaktoren. Das Auftreten von Mutationen ohne feststehende Ursachen wird als spontaner Mutationsprozess bezeichnet.

     Die Mutationsvariabilität wird sowohl durch den Einfluss von Umweltfaktoren auf den Körper als auch durch dessen physiologischen Zustand verursacht.

Die Häufigkeit von Mutationen hängt ab von:

- dem Genotyp des Organismus;

- der Phase der Ontogenese;

- dem ontogenetischen Geschlecht;

- Stadium der Gametogenese;

- mitotischen und meiotischen Zyklen der Chromosomen;

- chemische Struktur der einzelnen Chromosomen usw.

Eigenschaften von Mutationen:

- Mutationen treten plötzlich und sprunghaft auf;

- Mutationen werden vererbt, d. h. von Generation zu Generation weitergegeben;

- Mutationen sind nicht zielgerichtet - jeder Locus (Teil eines Chromosoms) kann eine Mutation erfahren, die sowohl geringfügige als auch wesentliche Merkmale verändert;

- die gleichen Mutationen können wiederholt auftreten;

- Mutationen können nützlich und schädlich, dominant und rezessiv sein.

     Klassifizierung von Mutationen:

     Mutationen können gruppiert werden - klassifiziert nach der Art ihrer Manifestation, nach dem Ort oder der Ebene ihres Auftretens.

     Mutationen nach der Art ihrer Manifestation können dominant und rezessiv sein. Die meisten von ihnen sind rezessiv und treten bei Heterozygoten nicht auf. In der Regel sind Mutationen schädlich, weil sie ein ausgewogenes System biochemischer Umwandlungen stören. Dominante Mutationen treten bei homo- und heterozygoten Organismen sofort auf, und in den meisten Fällen sind solche Individuen nicht lebensfähig und sterben in frühen Stadien der Ontogenese. Mutationen, die die Lebensfähigkeit drastisch beeinträchtigen und die Entwicklung teilweise oder vollständig stoppen, werden als halbtödlich und mit dem Leben unvereinbar als tödlich bezeichnet. Beim Menschen gehört zu diesen Mutationen das rezessive Hämophilie-Gen.

     Mutationen nach Herkunftsort. Mutationen, die in somatischen Geweben auftreten, werden als somatische Mutationen bezeichnet. Somatische Zellen bilden die Population, die bei der ungeschlechtlichen Vermehrung (Zellteilung) entsteht. Somatische Mutationen bestimmen die genotypische Vielfalt von Geweben, werden häufig nicht vererbt und sind auf das Individuum beschränkt, bei dem sie aufgetreten sind. Somatische Mutationen treten in diploiden Zellen auf, so dass sie sich nur in dominanten oder rezessiven Genen, aber im homozygoten Zustand manifestieren. Je früher in der menschlichen Embryogenese eine Mutation auftritt, desto größer ist der Bereich der somatischen Zellen, der von der Norm abweicht. Umgekehrt gilt: Je später im Entwicklungsprozess ein Organismus einer Mutation ausgesetzt ist, desto kleiner ist der Gewebebereich, der aus der mutierten Zelle gebildet wird. So ist beispielsweise die Farbe der Iris - weiße oder braune Segmente auf einer blauen Iris - auf eine somatische Mutation zurückzuführen. Es wird angenommen, dass somatische Mutationen zu einer krebsartigen Entartung führen. Obwohl somatische Mutationen nicht vererbt werden, verringern sie die Fortpflanzungsfähigkeit des Organismus, in dem sie aufgetreten sind. Mutationen, die in Keimzellen oder in den Zellen, aus denen sie gebildet werden, auftreten, werden als generative oder terminale Mutationen bezeichnet. Je früher eine Mutation in Keimzellen auftritt, desto größer ist der Anteil der Keimzellen, die die neue Mutation tragen. Die Obergrenze für den Anteil der Zellen, die eine induzierte oder spontane Mutation enthalten, liegt bei 50 %. Es wird angenommen, dass die höchste Anzahl von Mutationen in Keimzellen in den Eizellen auftritt. Da sich die Spermatogonien ständig teilen, kann unter ihnen eine Selektion gegen Mutationen stattfinden, die schädliche Auswirkungen haben, und die Häufigkeit der Mutationen nimmt bis zur Pubertät ab. Eine Frau hingegen wird mit fast allen mutierten Veränderungen geboren, und es findet keine parallele mitotische Selektion in der Keimzellenlinie statt. Die Eizellen durchlaufen nicht nur keine Mitose, sondern bleiben auch jahrzehntelang inaktiv, bis sie zu Eizellen werden. Die Keimzellen sind am stärksten von Cäsium-137, Strontium-90 und Kohlenstoff-14 betroffen. Generative Mutationen werden während der sexuellen Fortpflanzung an die nachfolgenden Generationen weitergegeben. Dominante Mutationen treten bereits in der ersten Generation auf, rezessive Mutationen erst in der zweiten und den folgenden Generationen, mit dem Übergang zum homozygoten Zustand.

     Mutationen nach der Art der Veränderung des Erbguts:

1. Veränderungen, die durch den Austausch eines oder mehrerer Nukleotide innerhalb eines einzigen Gens verursacht werden, nennt man Gen- oder Punktmutationen. Sie bewirken Veränderungen sowohl in der Struktur der Proteine als auch in der funktionellen Aktivität eines Proteinmoleküls. 

2. Veränderungen in der Struktur der Chromosomen werden als Chromosomenmutationen oder -aberrationen bezeichnet. Solche Mutationen können durch den Verlust eines Teils eines Chromosoms (Deletion), die Verdoppelung eines Teils eines Chromosoms (Duplikation) oder die Abtrennung und Drehung eines Teils eines Chromosoms um 180° (Inversion) entstehen. Wenn die Veränderung lebenswichtige Teile des Gens betrifft, führt eine solche Mutation zum Tod. So führt beispielsweise der Verlust eines kleinen Abschnitts des 21. Chromosoms beim Menschen zu einer schweren Blutkrankheit, der akuten Leukämie. In einigen Fällen kann sich ein abgerissener Abschnitt eines Chromosoms mit einem nicht-homologen Chromosom verbinden (Translokation), was zu einer neuen Kombination von Genen und zu Veränderungen in ihrem Zusammenspiel führt.

3. Veränderungen des Karyotyps, die ein Vielfaches oder ein Nicht-Vielfaches der haploiden Chromosomenzahl ausmachen, werden als genomische Mutationen bezeichnet. Infolge einer Fehlpaarung homologer Chromosomen während der Meiose enthält eine der entstehenden Keimzellen ein Chromosom weniger und die andere ein Chromosom mehr als der normale haploide Satz. Die Verschmelzung einer solchen abnormen Gamete mit einer normalen haploiden Gamete während der Befruchtung führt zur Bildung einer Zygote mit weniger oder mehr Chromosomen als dem für diese Art typischen diploiden Satz.

    Somatische Mutationen

- Gen

- genomisch

- Chromosomenanomalien 

     Somatische Mutationen sind vererbbare Veränderungen in Körperzellen, die in verschiedenen Phasen der Entwicklung eines Individuums auftreten. Sie werden häufig nicht vererbt, sondern bleiben bestehen, solange der von der Mutation betroffene Organismus lebt.

     Genomische, chromosomale und genetische Aberrationen in somatischen Zellen sind das Ergebnis von mutagenen Faktoren. Beim Menschen sind dies die ätiologischen Faktoren von Erbkrankheiten. Krankheiten, die durch genomische (Veränderung der Chromosomenzahl) und chromosomale (Veränderung der Chromosomenstruktur) Mutationen verursacht werden, nennt man Chromosomenkrankheiten. Eine Veränderung der Chromosomenzahl wird durch eine Verdoppelung oder Verkleinerung des gesamten Chromosomensatzes bestimmt. Dies führt zu Polyploidie oder Haploidie (bzw. Haploidie). Die Addition oder Deletion eines oder mehrerer Chromosomen führt zu Heteroploidie oder Aneuploidie. Veränderungen in der Struktur der Chromosomen sind Rearrangements oder Aberrationen. Dies stört das Gleichgewicht des Gensatzes und die normale Entwicklung des Organismus. Als Folge des Chromosomenungleichgewichts stirbt der Embryo oder Fötus in der Gebärmutter und es kommt zu angeborenen Fehlbildungen. Je mehr Chromosomenmaterial von der Mutation betroffen ist, desto früher tritt die Krankheit in der Ontogenese auf und desto schwerwiegender ist die Störung der körperlichen und geistigen Entwicklung des Individuums. Ein charakteristisches Merkmal der Chromosomenstörung ist die Vielzahl von Fehlbildungen verschiedener Organe und Systeme.

      Chromosomenerkrankungen machen etwa 0,5-1 % aller Erbkrankheiten des Menschen aus.

      Gen- oder Punktmutationen sind das Ergebnis von molekularen Veränderungen auf der Ebene der DNA. Beim Menschen verursachen sie Erbkrankheiten. Beim Menschen sind folgende Arten von Genmutationen beschrieben worden, die zur Entstehung von Erbkrankheiten führen: Nonsense, Nonsense, Frameshift, Deletionen, Insertionen, Spleißstörungen und eine erhöhte Anzahl (Expansion) von Trinukleotidwiederholungen. Mutationen in transkribierten Regionen (die die Aminosäuresequenz im zu synthetisierenden Proteinmolekül bestimmen) führen zur Synthese eines anormalen Produkts. Mutationen in transkribierten Regionen können zu einer Verringerung der Proteinsyntheserate führen.

     Phänotypisch manifestieren sich Genmutationen auf molekularer, zellulärer, Gewebe- und Organebene. Die Zahl der Genkrankheiten liegt bei etwa 3500-4500. Genmutationen werden in Single-Site- und Multisite-Effekte unterteilt. Bei Single-Site-Mutationen handelt es sich um Veränderungen an einer einzigen Stelle (Region), während Multisite-Mutationen mehrere Stellen eines Genlocus betreffen.   Es gibt direkte und reversible Genmutationen. Direkte Mutationen sind Mutationen, die Wildtyp-Gene inaktivieren und das Auftreten eines mutierten Typs verursachen. Umgekehrte Mutationen sind Veränderungen der stromaufwärts gelegenen Form der mutierten Form.

Die meisten Gene sind resistent gegen Mutationen, aber einige Gene sind recht häufig von Mutationen betroffen.

     Somatische Mutationen verursachen eine genotypische Vielfalt in den Geweben eines Individuums und werden meist nicht durch sexuelle Fortpflanzung vererbt. Wenn sich bei der ungeschlechtlichen Fortpflanzung ein Organismus aus einer einzelnen Zelle oder einer Gruppe von Zellen entwickelt, in der eine Mutation aufgetreten ist, können solche Veränderungen an die Nachkommen weitergegeben werden. Somatische Mutationen werden in Organismen verwendet, die sich vegetativ fortpflanzen. Somatische Mutationen bilden die Grundlage für die Selektion von Kulturpflanzen, insbesondere von Zitrusfrüchten.