Генетические заболевания

     Признаки и симптомы
  
Нейрофиброматоз по-разному проявляется у больных. Расстройство очень часто проявляется в виде плексиформных нейромышечных, оптических глиом или неврином слухового нерва, но случаи смертности пациентов чаще всего связаны со злокачественной трансформацией нейромышечного нерва, такой, как нейрофибросаркомы (такая трансформация очень редко (менее чем в 3% случаев) происходит у больных с NF1). 

   Существует высокий уровень риска появления различных умственных отклонений и когнитивных дефектов, особенно характерны следующие нарушения для людей с NF-1, однако признаков серьезной умственной отсталости среди пациентов, обычно не наблюдается. Через прогрессивное развитие опухолей, которые влияют на деятельность нервной системы, а также в связи с развитием макроцефалии (у детей) при нейрофиброматозе существует повышенный риск возникновения эпилепсии.

 

     Кроме того, нейрофиброматоз увеличивает риск развития лейкемии, преимущественно у детей. Так, у детей с NF-1 риск появления этого заболевания в 200-500 раз больше чем в общей популяции. Поскольку характерные для заболевания опухоли образуются с участием нервных клеток, то они могут возникать в видимых частях тела, что может приводить к появлению у больных существенных социальных проблем.

     Бывают случаи, когда опухоли развиваются в таких областях, где они могут приводить к появлению других медицинских проблем и, соответственно опасны для пациента. Эти злокачественные образования необходимо удалить. Для этого, может потребоваться проведение нескольких хирургических операций. Это может быть или ограничивающие вмешательство или операции, которые проводятся с помощью гамма-ножа, в зависимости от того, где эти опухоли расположены. Например, людям с NF 2 для предотвращения развития глухоты, стоит провести хирургическую декомпрессию опухолей области преддверно-улиточного нерва.

 

       Связанные расстройства

 

       Нейрофиброматоз относится к группе заболеваний, известных под названием факоматозы (phakomatoses, neurocutaneous syndromes). Кроме типов нейрофиброматоза, факоматозы также включают туберозный склероз, синдром Стурге-Вебера (Sturge-Weber syndrome) и болезнь фон Хиппеля-Линдау (von Hippel-Lindau disease). Эти заболевания отнесли к одной группе - раньше, еще до того времени, когда стала ясна генетическая природа нарушения.

 

         Генетика

      

     NF-1 и NF-2 может быть унаследован по аутосомно-доминантному типу, или же возникать в результате случайных мутаций (мутации de novo).

 

     Нейрофиброматоз 1 типа связан с мутацией в хромосоме 17q11.2. Этот ген кодирует деятельность нейрофибримина (фермент, который активирует ГТФ-азу (GAP)). Нейрофиброматоз 2 типа связан с мутацией в хромосоме 22q, генным продуктом которого является merlin - цитоскелетный белок.

 

     Как NF-1 так и NF-2 - это аутосомно-доминантные расстройства. То есть, для того, чтобы ребенок был больной нейрофиброматозом, ему достаточно унаследовать только одну копию дефектного гена от одного из родителей. Если у ребенка один из родителей болен NF-1 или NF-2, а другой - здоровый, то риск наследования заболевания составляет 50% -100% в зависимости от того, является ли больной родитель гомозиготным (АА) по этому признаку или гетерозиготным (Аа) ("А" означает дефектную доминантную аллель, "а" - рецессивную аллель).

 

  Вопросы наследственности осложняются также из-за различий между генотипом и фенотипом, т.е. типичными генетическими и фактическими проявлениями болезни. При заболевании на нейрофиброматоз 1 типа, существенной связи между генотипом и фенотипом пока не обнаружено. Тяжесть и специфика расстройства может сильно отличаться у каждого больного члена семьи. Это яркий пример явления с переменной экспрессивностью - когда течение заболевания отличается у людей с одинаковым генотипом.

 

     Однако, в случае заболевания на NF-2, проявления расстройства у членов семьи очень похожи. То есть, как считается между генотипом и фенотипом при этом типе фиброматоза существует сильная связь. Вероятно, что NF-1 и NF-2 могут возникать из-за появления спонтанной мутации, то есть не передаются по наследству. Такую природу имеют около 50% случаев возникновения нейрофиброматоза.

 

   Так же, как полидактилия, нейрофиброматоз тоже является аутосомно-доминантным заболеванием, которое среди населения встречается редко. На нейрофиброматоз-1 типа болеет приблизительно 1 человек из 2500-3000 новорожденных (частота носителей - 0,0004, генная частота 0,0002) и этот тип более распространен, чем NF-2.

 

 

    Дефектный ген, отвечающий за возникновение нейрофиброматоза 1 типа, расположен на длинном плече хромосомы 17 (q11.2). Он кодирует белок, нейрофибромин. Который подавляет деятельность онкобелка p21. При нейрофиброматозе функциональность этого белка изменяется или слабеет (через делеции, миссенс мутации, или нонсенс-мутации). Вследствие этого, количество клеток во всем теле увеличивается (в т.ч. вокруг нервной системы).

 

     Основной проблемой при заболевании является невозможность инактивации GTP из-за дефектной ГТФ-азы (нейрофибромин). Это приводит к появлению характерных для нейрофиброматоза симптомов, появлению крупных опухолей (нейрофибром и Шван). Информации о гене, мутации в котором вызывают NF-2, на сегодня не много, но известно, что он называется merlin, расположенный на длинном плече хромосомы 22q (11.1-13.1) и кодирует деятельность белка с аналогичным названием.

 

       Лечение

 

    Поскольку никаких эффективных лекарств для лечения заболевания нет, то для больных людей возможно только осуществление профессионального симптоматического поддерживающего лечения для преодоления разнообразных симптомов и осложнений. При сжатии органов опухолями необходимым может быть хирургическое вмешательство. В 10% случаев заболевания у больных могут развиваться раковые новообразования. В этих случаях целесообразно использование химиотерапии.

 

   Хотя на сегодня нет ни одного известного метода лечения NF, однако члены Ассоциации по вопросам нейрофиброматоза (Neurofibromatosis Association) оптимистично настроены на то, что в ближайшие 5-10 лет, будет найдено новое эффективное лечение для преодоления этого расстройства. Для семей, где были случаи нейрофиброматоза, доступный генетический скрининг и генетическая консультация.

 

      История

 

     Нейрофиброматоз (или болезнь фон Реклингхаузена) был впервые описан в 1882 году немецким патологоанатом, Фридрихом Даниэлем фон Реклингхаузеном. В студенческие годы Реклингхаузен был учеником известного ученого Рудольфа Вирхова, который работал в Берлине. Именно Реклингхаузен совершил одни из наиболее важных медицинских наблюдений того времени. Он был первым, кто описал и предложил термин, для характеристики такого заболевания как гемохроматоз. Сегодня Реклингхаузен известный за его вклад в разработку методов окраски. Главным его достижением стала его работа о нейрофиброматозе, опубликованная в 1881 году.

 

 

 

    В ноябре 2006 года в Великобритании был представлен документальный фильм об организации Facing the World, которая помогает детям с тяжелыми недостатками внешности в развивающихся странах. Одним из детей, о которых шла речь в фильме, был индонезийский мальчик Ариант, который был поражен тяжелой формой нейрофибромы, она проявлялась гигантичним увеличением половины лица.

 

   Кроме того, в этом же году, появился другой документальный фильм BBC2 (который назывался «Грани жизни»), где тоже описывался случай развития нейрофиброматоза. В этом документальном фильме рассказывали о подростке Амита Гхоша, который в 14 лет решил, что ему необходимо проведение корректирующей операции для исправления определенных дефектов внешности, вызванных болезнью. У него на лице появилась нейрофиброма, в результате развития которой, он перестал видеть на один глаз. А для того, чтобы удалить эту опухоль, необходимо было удалить и глаз. Это был случай NF-2, при котором после существенного повреждения одной стороны лица, другая сторона осталась абсолютно нормальной.

 

   В январе 2008 года, 32-летнему китайцу Хуанг Чункаю (Huang Chuncai) провели вторую операцию по удалению 4,5 кг (9.9 фунтов) опухоли с его лица. Во время первого хирургического вмешательства было удалено 15 кг (33 фунтов) опухоли, общая масса которой изначально составляла 23 кг (55,7 фунта).

 

   В марте 2007 года, лечение 30-летнего француза Паскаля Колера, который был болен нейрофиброматозом, закончилось после того как ему провели первую в мире операцию по полной трансплантации лица.

 

    Ранее считалось, что Джозеф Меррик (его также называют Человек-слон), болен нейрофиброматозом 1 типа. Однако, как оказалось, он был поражен очень редким синдромом Протея. Но эта ситуация породила распространенное заблуждение, что нейрофиброматоз и болезнь "человека-слона" - это одно и то же заболевание.

 

    На сегодня существует несколько национальных организаций, оказывающих поддержку людям, больным нейрофиброматоз. Основные из них:

 

* Детский опухолевый фонд (The Children's Tumor Foundation (CTF)) - некоммерческая организация, деятельность которой направлена на лечение нейрофиброматоза в Соединенных Штатах Америки;

 

* Корпорация Нейрофиброматоз (Neurofibromatosis Inc) - некоммерческая организация, осуществляющая поддержку людей, больных нейрофиброматозом в США;

 

* Кафе нейрофиброматоз (Neurofibromatosis Cafe) - некоммерческая организация, которая предоставляет больным на нейрофиброматоз все возможные знания о течении заболевания, методах и т.д., действует на территории США;

 

* Фонд «Маленькая лягушка» (Little Frog Foundation) - это некоммерческая организация, деятельность которой направлена на предоставление всей возможной информации о NF1, NF2 больным и членам их семей, действует на территории Австралии.

 

* NF KONTAKT.be - некоммерческая организация, предоставляющая информационные ресурсы о работниках образовательных и медицинских учреждений, занимающихся проблемами NF1, NF2 и опухолево-связанного нейрофиброматоза в Бельгии и обеспечивает осведомленность и поддержку больным нейрофиброматозом в Европе.