Генетические заболевания

                                                            

Тип OMIM Ген Локус БАС1 105400 SOD1 21q22.1 БАС 2 205100 ALS2 2q33 БАС 3 606640  ? 18q21 БАС 4 602433 SETX 9q34 БАС 5 602099  ? 15q15-q21.1 БАС 6 608030 FUS 16p11.2 БАС 7 608031  ? 20p13 БАС 8 608627 VAPB 20q13.3 БАС 9 611895 ANG 14q11.2 БАС 10 612069 TARDBP 1p36.2 БАС 11 612577 FIG4 6q21 БАС 12 613435 OPTN 10p15-p14 БАС 13 183090 ATXN2 12q24

     SOD1

    Несмотря на то, что точной причины возникновения БАС на сегодня четко не установлено, однако важным шагом на пути определения причины стал 1993 год, когда ученые обнаружили, что мутации в гене, который кодирует синтез Cu / Zn супероксиддисмутазы (SOD1) вызвал некоторые семейные случаи БАС (около 20% случаев). Этот фермент является мощным антиоксидантом, который защищает организм от повреждений, вызванных действием супероксида, токсического в высоких концентрациях свободного радикала, который образуется в митохондриях.

    Свободные радикалы - это высокоэнергетические молекулы, которые вырабатываются клетками при метаболизме опять таки в основном в митохондриях. Свободные радикалы играют определенную роль в регуляции функций клетки, энергетическом метаболизме и обеспечении редокс-сигнализации, однако могут образовываться в слишком большом количестве, что в результате приводит к повреждению митохондриальной и ядерной ДНК и белков в клетках (в условиях окислительного стресса). На сегодняшний день известно более 110 различных мутаций в SOD1, которые связывают с исследуемым заболеванием.

    При некоторых из них болезнь развивается постепенно и медленно (например H46R), в то время как при других, таких как A4V, БАС протекает очень агрессивно. Факты свидетельствуют, что одним из последствий отсутствия защиты от окисления является нарушение процесса запрограммированной клеточной смерти (апоптоза). Хотя это не объясняет того, каким образом мутации гена SOD1 приводят к разрушению моторных нейронов. Однако исследователи предполагают, что накопление свободных радикалов может возникнуть в результате неправильного функционирования этого гена. Но современные исследования указывают на то, что отмирание моторных нейронов не происходит в результате прекращения деятельности дисмутазы. Предполагают, что мутировавший ген SOD1 индуцирует образование токсичных веществ другим способом.

 

   Исследования, которые проводились на транс генных мышах позволили выдвинуть несколько теорий о влиянии мутированого гена SOD1 на вероятность заболевания БАС. Мыши, у которых не было этого гена, не болели этим заболеванием, хотя у них и наблюдалась атрофия мышц (в молодом возрасте) - сакропения и сокращенная продолжительность жизни. То есть, токсические свойства мутировавшего SOD1 являются результатом усиления существующих функций SOD1, а не их потерей. Кроме того, как было установлено, агрегация белка является патологической особенностью как семейного, так и приобретенного БАС.

     Интересно, что у тех мышей, в организме которых присутствовал мутировавший SOD1 (обычно мутация-G93A), агрегаты (скопления поврежденных белков) при условии аномального образования SOD1 были найдены только в пораженных тканях, и, как было замечено, большое их количество образовывалась именно при дегенерации моторных нейронов. Ученые предположили, что эти накопления у животных с мутантной SOD1 играют определенную роль в нарушении клеточных функций, из-за повреждения митохондрий, протеасом, белком, который контролирует свертывания шаперонов или других белков. Если будет доказано, что возникает любое из этих нарушений, то гипотеза о том, что скопление неправильно свернутых белков в дефектном гене SOD1 является причиной его токсичности, станет вполне достоверной. Но критики этой теории отметили, что у людей, SOD1 мутации вызывают лишь около 2% заболеваний от всего количества случаев и этиологические механизмы могут быть отличны от тех, которые ответственны за приобретенные формы заболевания.

     На сегодняшний день, БАС-SOD1 мыши остаются лучшими моделями для доклинических исследований, но ученые надеются, что скоро будут разработаны другие, более полезные модели для исследований этой опасной болезни.

     Другие факторы
 

  Кроме исследования влияния мутации гена SOD1 ученые работали также над определением роли глутаминовой кислоты (ГК) при дегенерации моторных нейронов. Глутаминовую кислоту - называют одним из химических мессенджеров или нейромедиаторов, которые служат для передачи сигналов в мозг. Согласно результатам проведенных исследований, учеными было обнаружено, что по сравнению со здоровыми людьми, у больных БАС уровень глутамата (глутаминовой кислоты) у пациентов выше и в плазме крови, и в спинномозговой жидкости.

    На сегодня FDA (администрация по контролю за качеством продуктов питания и лекарств США) одобрила единственный препарат Рилузол (Riluzole), который предназначен для поддержания жизнедеятельности больных БАС и влияет на функционирование транспортера глутамата. Однако эти лекарства, лишь незначительно поддерживают функционирование организма больных БАС и длительность их жизни, поэтому остается актуальным предположение о том, что избыток ГК - это не единственная причина возникновения заболевания.

Продолжение описания заболевания Вы можете найти в статье:
"Боковой амиотрофический склероз (часть вторая)"