Генетические заболевания

      Это генетическое заболевание связано с нарушением функционирования соединительной ткани и значительным полиморфизмом клинических проявлений.

      Преимущественно эта болезнь наследуется по доминантному признаку и вызывается аномалией гена FBN1, кодирующего белок фибрилин-1. У каждой личности есть пара таких генов. Поскольку наследование происходит по доминантному типу, то люди, что наследуют один аномальный ген FBN1 от кого либо из родителей будут поражены указанным заболеванием. Синдром Марфана может появляться в умеренной и тяжелой формах. Люди с этим заболеванием, как правило, высокие, с длинными конечностями и длинными худыми пальцами. Наиболее серьезными осложнениями болезни является повреждение клапанов сердца и нарушение структуры стенок аорты. Также заболевание может влиять на легкие, глаза, твердую оболочку спинного мозга, скелет и твердое нёбо.

      Кроме функций связующего белка, который служит опорой для ткани за пределами клетки, белок фибрилин связывается с другим белком, вследствие чего образуется трансформирующий фактор роста бета (TGF-β). TGF-β имеет негативное влияние на сосудистый тонус гладких мышц и нарушает развитие целостного внеклеточного матрикса. Еще одной причиной развития болезни вследствие мутации гена ответственного за синтез фибрилина, сегодня ученые называют накопление избыточного количества TGF-β в легких, клапанах сердца и в аорте, что ослабляет ткани и вызывает симптомы болезни Марфана. Поскольку блокаторы рецепторов ангиотензина уменьшают количество TGF-β, что было продемонстрировано с помощью фармакологических средств, блокирующих функцию этих рецепторов (напр. лозартан и др.). В небольшом клиническом исследовании с участием молодых людей с тяжелой формой болезни Марфана, применявшие блокаторы рецепторов к ангиотензину II у некоторых пациентов действительности рост аорты существенно сократился, и соответственно риск тяжелых сердечнососудистых осложнений снизился.
 
      Болезнь получила название от имени Антуана Марфана, французского педиатра, который впервые описал симптомы заболевания в 1896 году, заметив черты синдрома у пятилетней девочки. Ген, который вызывает болезни был впервые обнаружен Франческо Рамиресом в центре Маунт Синай (Нью-Йорк) в 1991 г.
 
      Симптомы

 

      Хотя нет никаких уникальных симптомов болезни Марфана, однако, сочетание таких признаков как длинные конечности, дислокация хрусталика, аневризма корня аорты, вполне достаточно для того, чтобы с уверенностью поставить диагноз. Однако, более чем 30 других клинических признаков, связанные с исследуемым синдромом. Большинство из них характеризуются изменениями скелета, кожи и суставов. Существует также сравнительно высокая вероятность того, что в разных семьях наблюдаться идентичные мутации.
 

      Поражение костной системы
 

      Большинство видимых признаков болезни Марфана, связанные с костной системой. У многих людей с синдромом Марфана рост значительно выше среднего. Некоторые из них имеют длинные конечности с длинными тонкими пальцами рук и ног (арахнодактилия). Кроме диспропорций развития конечностей и чрезмерного роста болезнь Марфана вызывает и другие нарушения в функционировании костной системы. Особенно распространены искривление позвоночника (сколиоз), воронкообразная (внутрь) и килевидная (наружу) деформация грудной клетки, чрезмерная гибкость суставов, высокое небо, неправильный прикус, плоскостопие, молоткообразная деформация пальцев стопы (когда суставы пальцев на ногах согнуты и напоминают, поэтому молоток, сутулость, появление беспричинных растяжек на коже (стрии). У некоторых пациентов может появляться боль в суставах, костях и мышцах. Также у больных с синдромом Марфана иногда возникают расстройства или нарушения речи (через высокое небо и малые размеры челюсти). Ещё существует вероятность развития остеоартрита в раннем возрасте.
 

      Болезнь Марфана может влиять на зрение и глаза. Обычно у пациентов наблюдаются астигматизм и близорукость, однако иногда фиксируется  и дальнозоркость. Нарушение положения хрусталика в одном или обоих глазах (эктопия хрусталика), наблюдается у 80% больных. Выявить эти проблемы со здоровьем может офтальмолог (окулист) с помощью щелевой лампы (метод биомикроскопии). При синдроме Марфана дислокация преимущественно имеет суперотемпоральний характер (вверх и наружу), тогда как при подобном состоянии гомоцистеинемии - инфероназальний (вниз и внутрь). Иногда проблемы со зрением возникают только после ослабления соединительной ткани, которое вызвано расслоением сетчатки. Еще одной из офтальмологических проблем, связанных с синдромом Марфана можно назвать раннюю (в молодом возрасте) глаукому. 

     Система кровообращения   
 

      Наиболее серьезными признаками и симптомами болезни Марфана, является нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы. Чрезмерная усталость, отдышка, нарушения ритма сердца, тахикардия (учащенное сердцебиение), стенокардия (которая сопровождается возникновением болевых ощущений в спине, плече или руке) - это те нарушения, которые наблюдаются при синдроме Марфана. Часто у пациентов, из-за нарушения кровообращения конечности (руки, ноги) холодные. Причинами для дальнейших обследований такого пациента может быть присутствие шумов в сердце, изменения на ЭКГ (электрокардиограмма) или присутствие симптомов стенокардии. Одной из причин регургитации (движения крови в противоположную сторону нормального направления), которая возникает из-за пролапса аортального или митрального клапанов сердца, можно назвать кистозную медиальную дегенерацию клапанов, которая возникает из-за влияния болезни Марфана.
 
      Однако основным признаком для дальнейшего детального исследования и изучения заболевания является расширенная аорта или аневризма аорты (выпячивание стенки аорты). Однако, иногда, очевидных проблем с сердечной системой не наблюдается, но ослабление соединительной ткани (через кистозную дегенерацию средней стенки сосудов - медии) вызывает аневризму или расслоения восходящей части аорты, что требует хирургического лечения. Расслоение аорты часто сопровождается болями в спине или груди и  приводит к возникновению ощущения надрыва. Через нарушение функциональности соединительной ткани (что является патогенетическим механизмом развития синдрома Марфана) увеличивается частота случаев, при которых искусственный митральный клапан не приживается в организме больного. Именно поэтому необходимо проявлять чрезвычайную осторожность при лечении клапанов сердца. Предпочтение следует отдавать таким мерам, которые направлены на восстановление функциональности больного клапана, а не на немедленную его замену.
 
      Во время беременности у женщин с синдромом Марфана, даже при отсутствии видимых отклонений в работе сердечно-сосудистой системы, высокий риск расслоения аорты, что может привести к летальному исходу, даже при своевременном лечении. Именно поэтому, если у женщины присутствует это заболевание, то перед зачатием необходимо пройти тщательное исследование и получить консультацию врача. А во время самой беременности каждые шесть-десять недель нужно проводить эхокардиографию для определения диаметра корня аорты. Во многих случаях возможны естественные роды без осложнений, однако, лишь после исчерпывающего медицинского обследования и оценки всех возможных рисков.

     Влияние на лёгкие

      Болезнь Марфана является одним из факторов риска для спонтанного возникновения пневмоторакса, при котором воздух выходит из легких и занимает плевральную полость между грудной клеткой и легкими, в результате чего легкие сжимаются. Больной пневмотораксом испытывает резкую боль в груди, дышит часто и поверхностно, наблюдается выраженная отдышка. Часто проявляется бледность или синюшность кожных покровов, в частности лица (цианоз). Если заболевание не лечить, оно может привести к смерти больного.
 
      Кроме этого, синдром Марфана может быть связан с такими заболеваниями легких как апноэ во сне (это прекращение вентиляции легких во время сна, более чем на 10 секунд) и другими идиопатическими (с неустановленной причиной) обструктивными болезнями легких.

     Влияние на центральную нервную систему

      Одним из последствий болезни Марфана, который может негативно повлиять на качество жизни человека (хотя он не представляет угрозы жизни) является дуральная ектазия. Это ослабление и растяжение твердой оболочки мозга, а точнее соединительной ткани дурального мешка - мембраны, которая окутывает спинной мозг.
 
      В течение длительного времени симптомы дуальной ектазии (боль в пояснице, в ногах, в области живота и таза, другие неврологические симптомы в нижних конечностях или головная боль) могут не проявляться. Или же резко исчезают, когда человек лежит на плоской ровной поверхности, на спине. При болях такого типа врачи обычно назначают рентген поясничного отдела позвоночника, хотя, как правило, дуральную ектазию невозможно заметить с помощью рентгена на ранних стадиях. Именно поэтому, ухудшение симптомов и отсутствие, какой либо другой причины боли создает необходимость проведения исследования с помощью магнитно резонансной томографии (МРТ) поясничного и крестцового отделов позвоночника. Дуральную ектазию, которая вызывает такие симптомы, будет хорошо видно на вертикальном изображении МРТ. Она будет иметь вид расширенных отростков, которые направлены к поясничным позвонкам. Другие неврологические проблемы, связанные с синдромом Марфана - это дегенеративные заболевания междупозвоночных дисков и костей спины. Также синдром Марфана является важным фактором вызывающим развитие дисфункции автономной нервной системы.

     Патогенез заболевания

      Синдром Марфана вызывается мутациями в гене FBN1 (15 хромосома), который кодирует гликопротеин фибрилин-1, являющийся компонентом внеклеточного матрикса. Белок фибрилин-1 имеет важное значение для правильного формирования внеклеточного матрикса, играет определенную роль при биогенезе и влияет на функционирование эластичных волокон. Кроме того, внеклеточный матрикс обеспечивает структурную целостность соединительной ткани, и играет роль резервуара для факторов роста (класс небольших природных пептидов и белков), главной целью которых является стимулирование роста клеток. Эластиновых волокон очень много во всем организме человека, но сконцентрированы они в основном в аорте, связках, в частности в цинновой связке (особая связка, с помощью которой хрусталик прикрепляется к цилиарному телу), именно поэтому эти части организма повреждаются при болезни Марфана больше всего. Для изучения механизма развития болезни Марфана была взята так называемая трансгенная мышь в организме которой в единственном экземпляре находился мутированный фибрилин-1 (мутации были аналогичны тем, которые происходят при изменении гена, кодирующего этот гликопротеин), который, как известно, является причиной развития синдрома Марфана. Этот вид мышей позволит изучить патогенез синдрома Марфана, ведь их черты болезни аналогичны человеческим. У мышей снижение нормального уровня фибрилина-1 приводит к развитию расстройств, связанных с болезнью Марфана.
 
      Синдром Марфана существенно влияет на трансформирующий фактор роста бета (TGF-β). Ведь фибрилин-1, косвенно связывает неактивную форму TGF-β, будто поглощая ее, что в свою очередь приводит к снижению биологической активности этого фактора. Согласно простейшей схеме развития болезни Марфана, можно предположить, что снижение уровня фибрилина-1 приводит к увеличению количества TGF-β- из-за недостаточного его поглощения. И, хотя не доказано, что повышение уровня TGF-β приводит к возникновению патологий, связанных с синдромом Марфана, но, как известно, вследствие воспалительной реакции освобождения протеаз происходит постепенное ухудшение функциональности эластиновых волокон и других компонентов внеклеточного матрикса.
 
      Достоверность данной гипотезы было подтверждена после открытия подобного синдрома с названием Синдром Лойса-Дитца (Syndrome Loeys-Dietz), который развивается при участии гена TGF-βR2 (3 хромосома), кодирующего рецептор к TGF-β. Через схожие клинические признаки эти два заболевания часто путают между собой.

     Диагностика
 

      Критерии, согласно которым диагностируют болезнь Марфана, были согласованы на международном уровне в 1996 году. Диагностика синдрома Марфана базируется на историях семей и на сочетании основных и второстепенных признаков болезни, которые в совокупности редко встречаются  среди населения, но в единичном варианте могут проявляться в отдельной личности. Например - четыре нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата сочетаются с патологиями других органов (органов системы зрения или сердечно-сосудистой системы) у одного человека - что может быть вероятным признаком синдрома Марфана.
 
      Ниже перечисленные признаки могут быть вызваны болезнью Марфана, или могут возникнуть у людей, в которых любые нарушения отсутствуют:
• аневризма аорты или ее расширения;
• арахнодактилия;
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
• двустворчатый аортальный клапан;
• кисты;
• кистозный медиальный некроз;
• дефекты перегородок сердца;
• дуальная ектазия;
• ранняя катаракта;
• ранняя глаукома;
• ранний остеоартрит;
• вывих хрусталика;
• эмфизема легких;
• колобома радужной оболочки;
• плоскостопие;
• рост - выше среднего;
• учащенное сердцебиение;
• грыжа;
• дисплазия суставов;
• кифоз (искривление верхнего отдела позвоночника.
• пролабирование клапанов сердца;
• неправильный прикус;
• микрогнатия (маленькая нижняя челюсть).
• пролапс митрального клапана;
• миопия (близорукость);
• обструктивные болезни легких;
• остеопения (пониженная плотность костной ткани);
• воронкообразное или килевидное искривление грудной клетки;
• пневмоторакс (коллапс легких);
• отслоения сетчатки;
• сколиоз;
• синдром апноэ;
• появление растяжек без причины (не от беременности, синдрома Кушинга или ожирения);
• нарушение роста зубов;
• узкое, худое лицо;
• артроз нижнечелюстного сустава.
 

Дифференциальная диагностика

      Следующие заболевания имеют похожие на синдром Марфана признаки и симптомы, а поэтому с ними следует дифференцировать это заболевание:
 
• врожденные конрактурная арахнодактилия или синдром Билса;
• синдром Елерса-Данлоса;
• гомоцистонурия;
• синдром Лойса-Дитца (Loeys-Dietz);
• MASS фенотип (отклонение, которое включает в себя пролапс митрального клапана, скелетные аномалии и участки субатрофии кожи);
• синдром Шпринтцена - Гольдберга.
• синдром Стиклера;
• множественная эндокринная неоплазия типа 2В (МЕН II).

 

     Физиотерапевт может также помочь улучшить функциональность опорно двигательной системы и уменьшить травматизм у лиц с болезнью Марфана. Для коррекции килевидного или воронкообразного искривления грудной клетки на западе применяются так называемые «Nuss»-процедуры. Так как очень часто болезнь Марфана приводит к патологиям позвоночника, то любое хирургическое вмешательство при осуществлении операции пациента с синдромом Марфана требует тщательного планирования и детальной визуальной диагностики различных отклонений современными методами.

     Лечение спонтанного пневмоторакса, зависит от объема воздуха в плевральной полости и является уникальным для каждого больного. Если пневмоторакс незначительный, то его можно вылечить без активного вмешательства в течение одной-двух недель. Если же пневмоторакс постоянно повторяется, то больному может быть необходимо хирургическое вмешательство на грудной клетке. Для лечения пневмоторакса среднего размера нужно поставить грудной дренаж на несколько дней, конечно лечение должно осуществляться квалифицированным врачом. Если же пневмоторакс большой, то, вероятно, будет предоставлена быстрая медицинская помощь, в виде неотложной декомпрессии.

     После исследования проведенного на мышах в лабораторных условиях было предположено, что антагонист рецепторов ангиотензина II лозартан, который, вероятно, блокирует активность TGF-бета, может замедлить или остановить развитие аневризмы аорты у больных с синдромом Марфана. Для сравнения эффекта действия лозартана и атенолола на аорту больных синдромом Марфана в 2007 году началось масштабное клиническое испытание под эгидой Национального института здоровья (США; http://www.nih.gov/. деятельность которого координируется Университетом Джона Хопкинса http://www.jhu.edu/).

     Также для помощи людям с синдромом Марфана и членам их семей действуют специализированные клиники и медицинские центры, проводятся генетические консультации.

    Эпидемиология 

     Синдромом Марфана болеют как мужчины, так и женщины, при этом нет никаких этнических или географических особенностей данного заболевания. Согласно оценкам ученых один человек из 3000-5000 человек болеет синдромом Марфана. Через аутосомно-доминантный характер заболевания каждый из родителей может передать дефектные гены ребенку с вероятностью 50%. Большинство людей с синдромом Марфана имеют кого то в семье, кто уже поражен этим заболеванием, а 15-30% всех случаев связаны с новыми генетическими мутациями, которые возникают у одного ребенка на 20000 новорожденных. Синдром Марфана - это пример доминирующей негативной мутации и гаплонедостаточности. Вызванной переменной экспрессивностью, тогда как неполная пенетрантность на сегодня не является хорошо задокументированной.

Известные люди с болезнью Марфана
• Остин Карлайл, вокалист хардкор-группы Of Mice & Men;
• Брэдфорд Кокс, фронтмен группы Deerhunter and Atlas Sound;
• Фло Хайман, серебряный призер Олимпийских игр с волейбола среди женщин (1984), скоропостижно скончалась во время матча из-за расслоения аорты;
• Джонатан Ларсон, автор и композитор мюзикла «Аренда», умер от расслоением аорты накануне премьеры «Аренды» за пределами Бродвея.
• Джоуи Рамон, певец панк-рок группы Ramones.
• Винсент Щиавелли, актер;
• сэр Джон Тавенер, современный британский композитор