Генетические заболевания

   Фактор Виллебраннда - это мультимерный гликопротеин, который необходим для адгезии тромбоцитов (прилипание, прикрепление тромбоцитов к сосудистой стенки в зоне повреждения целостности эндотелия). Известно, что это заболевание встречается не только у людей, но и у собак (в частности, доберманов и пинчеров) и редко у свиней, крупного рогатого скота, лошадей и кошек. Существуют четыре типа наследственной болезни Виллебранда. На течение заболевания значительно влияют другие факторы, особенно группа крови.

     Признаки и симптомы

     Риск возникновения кровотечения при заболевании БВ отличается в зависимости от типа болезни. Чаще основными проявлениями расстройства являются: беспричинное появление синяков, периодические носовые кровотечения и кровоточивость десен. У женщин может возникать меноррагия (усиление и увеличение продолжительности менструальных кровотечений), а во время родов больные женщины, могут страдать от избыточной потери крови. Иногда (в основном при заболевании 3 тип БВ), заболевания вызывает тяжелые внутренние кровотечения или скопление крови в суставах (гемартроз) вследствие относительно незначительных травм.

     Диагностика

     Если у лица есть подозрение на наличие болезни фон Вилебранда, то для точной диагностики необходимо провести количественное и качественное исследование плазмы крови пациента на наличие фактора фон Виллебранда. Этот процесс осуществляется путем измерения уровня фактора фон Виллебранда (антигенов этого фактора), содержащихся в исследуемом образце крови. Касательно проверки функциональности этого фактора, то обычно определяют уровень связывания фактора Виллебранда с гликопротеином (GP) Ib, его связь с коллагеном. Другими методами проверки активности ФВ может быть определение активности кофактор ристоцетина (RiCof) или скорость агглютинации тромбоцитов, после введения ристоцетина (ristocetin induced platelet agglutination (RIPA)).

    Кроме того, может быть осуществлена ​​проверка уровня фактора VIII, ведь фактор фон Виллебранда препятствует быстрому разрушению фактора VIII в крови. То есть, дефицит фактора фон Виллебранда может привести к резкому снижению уровня фактора VIII. Однако, даже нормальный уровень этих коагуляционных факторов, не исключает наличие заболевания, особенно если речь идет о 2 тип БВ. В таком случае, болезнь может быть обнаружена только путем исследования взаимодействия тромбоцитов с субэндотелиальным слоем в потоке крови (фактор активации тромбоцитов PAF), что проводится только в узкоспециализированных лабораториях (изучающие нарушения коагуляции) и обычно не осуществляется в большинстве обычных медицинских лабораторий. Анализ агрегации тромбоцитов, как правило, показывает ненормальную реакцию на введение ристоцетина, однако реакция на другие антагонисты будет нормальной. При проведении исследования с помощью аппарата PFA 100, (который позволяет выявить дефекты адгезии тромбоцитов к коллагене), время прекращения кровотечения при изучении реакции коллаген / адреналин будет нарушенным, но, время реакции коллаген / АДФ (как правило) находится в пределах нормы. Тип 2N болезни фон Виллебранда может быть диагностирован только после проведения анализа активности фактора VIII. Выявление БВ осложняется еще и тем, что фактор фон Виллебранда - это острофазовый белок, то есть его уровень в организме резко повышается во время беременности, при стрессе и инфекционных заболеваниях.

    Одним из обязательных анализов, который должен проводиться при диагностике пациентов, у которых возникают внезапные кровотечения - это полный анализ крови (особое внимание при этом следует обратить на уровень тромбоцитов). Кроме того, иногда определяют: АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), протромбиновое время, тромбиновое время и уровень фибриногена. Если врачи подозревают заболевание гемофилией В, то осуществляется тестирование, которое определяет уровень активности фактора IX. В зависимости от результатов вышеперечисленных скрининговых тестов, может быть осуществлено исследование функциональности других факторов свертывания крови. У лиц с болезнью фон Виллебранда, как правило, нормальное протромбиновое время, однако тромбопластиновое время несколько больше нормы.
 

 

    Классификация

   На сегодня известно четыре типа наследственной болезни Виллебранда - тип 1, тип 2, тип 3, и тромбоцитарный тип. Существуют врожденные и приобретенные формы БВ. В большинстве случаев болезнь фон Виллебранда - это наследственное расстройство, однако известны также случаи, возникновения заболевания в течение жизни. Международное общество по тромбоза и гемостаза (ISTH) классифицирует болезнь фон Виллебранда согласно определению качественного и количественного дефектов фактора фон Виллебранда.

    Тип 1 БВ (60-80% всех случаев заболевания) - это количественное нарушение, то есть заболевание вызвано недостаточным уровнем фактора фон Виллебранда (этот тип гетерозиготный за дефектным геном), однако при заболевании на этот тип существенных нарушений процесса свертывания крови нет, именно поэтому большинство больных, обычно живут почти нормальной жизнью. Проблемы могут возникнуть только в виде кровотечения после операций (в том числе, во время стоматологических процедур), кроме того, могут появляться синяки (даже от легкого нажатия), для женщин характерно явление меноррагии. Наблюдается снижение уровня фактора Виллебранда на 10-45% от нормы (то есть его уровень составляет 10-45 IU МО).

   Тип 2 БВ (20-30% всех случаев заболевания) - это качественное нарушение, при нем риск возникновения внезапного кровотечения зависит от конкретного случая. Однако, уровень фактора Виллебранда при этом - нормальный, но структура мультимерного гликопротеина – нарушена или в больших или малых мультимерах отсутствуют определенные субъединицы. Выделяют четыре подтипа 2 типа заболевания фон Виллебранда: 2А, 2В, 2М и 2N.

    Тип 2A
    Возникает при нарушении синтеза или протеолиза мультимера, составляющих фактор фон Виллебранда, в результате чего в крови присутствуют его малые мультимерние субъединицы. Связывание фактора VIII является нормальным. Зато, активность кофактор ристоцетина - очень низкая, по сравнению с антигеном фактора фон Виллебранда.
 
    Тип 2B
    При подтипы 2B отмечается повышенное родство фактора фон Виллебранда к рецептору на мембране тромбоцитов гликопротеина Ib, что приводит к быстрому выведению из организма тромбоцитов и больших мультимер ФВ.

   Для этого типа характерно незначительная тромбоцитопения. Большие мультимеры фактора фон Виллебранда в кровообращении отсутствуют, однако активность фактора VIII находится в пределах нормы. Это можно объяснить тем, что крупные мультимеры Виллебранда образуют связь с тромбоцитами больного человека. Больные этим типом не могут использовать десмопрессин для остановки кровотечения, ведь этот препарат может усилить агрегацию тромбоцитов.

     Тип 2М
    Тип 2М болезни фон Виллебранда вызванный качественным дефицитом фактора фон Виллебранда. Несмотря на нормальный уровень антигена, функциональность фактора - снижается (снижение RICOF), что и отличает этот тип от типа 2А, ведь функциональный дефицит возникает не вследствие отсутствия или изменения размеров мультимера.

      Тип 2N (Нормандия)
     Это дефицит, который приводит к нарушению связывания фактора Виллебранда с фактором VIII. При заболевании на этот тип, у людей уровень антигена фактора фон Виллебранда - нормальный, равно как и не нарушена его функциональность. Однако, уровень фактора VIII значительно ниже нормы. Именно поэтому, вероятно, раньше пациентам, больным типом 2N часто ставили диагноз гемофилия А. Поэтому, если есть подозрения того, что у больного гемофилия А, особое внимание следует уделить семейной истории заболеваний и определить возможное наследование Х-сцепленной или аутосомной болезни .

      Тип 3 - это самая тяжелая форма болезни фон Виллебранда (гомозиготная за дефектным геном). При заболевании на нее, у бльных могут возникать серьезные кровотечения из слизистых оболочек. У них, как правило, полностью отсутствует антиген фактора Виллебранда, а уровень фактора VIII очень низкий. Кроме того, у больных этим типом, часто возникает гемартроз (скопление крови в суставах), как и в случаях легкой формы гемофилии.

     Тромбоцитарный тип (также известный как псевдо-болезнь фон Виллебранда) - это аутосомно-доминантный тип БВ вызван усилением мутаций гена, кодирующего деятельность тромбоцитарного рецептора фактора Виллебранда, а именно, альфа-цепи рецептора гликопротеина Ib (GPIB). Этот белок является частью большего комплекса (GPIB / V / IX), который формирует полный рецептор фактора Виллебранда на тромбоциты. Активность ристоцетина и потеря больших мультимер Виллебранда, делает этот тип похожим на тип 2B, но генетическое тестирование фактора Виллебранда не обнаружит никаких мутаций.

       Приобретенная форма болезни фон Виллебранда

      Как уже было сказано выше, болезнь фон Виллебранда может быть не только наследственной переданной, но и возникнуть в течение жизни. Однако приобретенная форма болезни фон Виллебранда характерна только для тех лиц, в организме которых есть аутоантитела (антитела, способные взаимодействовать с аутоантигенами, т.е. с антигенами собственного организма, могут образовываться спонтанно или вследствие перенесенных инфекций). При этом типе заболевания, активность фактора фон Виллебранда не снижена, однако комплекс антител соединенных с ФВ очень быстро выводится из организма.

     Обычно на этот тип расстройства болеют пациенты со стенозом аортального клапана, в результате действия заболевания возникают желудочно-кишечные кровотечения (синдром Гейда). Согласно мнениям исследователей - эта форма заболевания сегодня наиболее распространена. Приобретенная форма БВ может также проявляться при таких болезнях как опухоль Вильмса, гипотиреоз или мезенхимальных дисплазиях.

      Патофизиология

      Фактор фон Виллебранда, как известно, активируется за условие сильного кровотока и в условиях смещения тканей (shear stress). Именно поэтому, дефицит этого фактора свертывания сильнее влияет на органы с развитой сетью маленьких сосудов, такие как кожа, желудочно-кишечный тракт и матка. При ангиодисплазии (форма телеангиэктазии) толстой кишки, где напряжение сдвига значительно выше, чем в средних капиллярах, риск возникновения кровотечения соответственно, возрастает.

     При тяжелых случаях типа 1 БВ, все генетические изменения происходят в гене, который кодирует функциональные характеристики фактора фон Виллебранда и характеризуются высокой панерантностю. При легких формах типа 1 БВ широкий спектр молекулярной патологии может возникать в дополнение к полиморфизмам гена. Группа крови человека (система АВО) также может влиять на течение заболевания, определяя ее симптомы и тяжесть воздействия на организм. Как правило, у лиц, с I (O) группой крови, средний уровень фактора фон Виллебранда ниже чем у людей с другими группами крови. Именно поэтому при исследовании уровня фактора фон Виллебранда с помощью системы ABO следует помнить, вышеуказанную особенность. Ведь известны такие случаи, когда здоровым людям с I (О) группой крови диагностировали I тип ХО, в то время, как лдей с IV (АВ) группой крови, у которых присутствовали определенные генетические нарушения считали вполне здоровыми, в связи с повышенным в этой группе крови естественным уровнем ФВ.

     Генетика

     Ген, кодирующий деятельность ФВ расположен на двенадцатой хромосоме (12p13.2). Он имеет 52 экзоны и охватывает 178kbp. 1 и 2 тип болезни фон Виллебранда наследуются по аутосомно-доминантному типу, в то время как 3 тип наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Однако, известны случаи, когда 2 тип также наследовался рецессивно.

     Эпидемиология

    БВ встречается примерно у 1 человека со 100 . Однако у большинства из этих лиц никаких симптомов расстройства не проявляется. Частота клинически важных случаев - значительно ниже, в такой степени заболевание проявляется у 1 человека на 10000 жителей. Поскольку большинство форм БВ достаточно мягкие, тем чаще они оказываются у женщин, у которых увеличивается продолжительность и интенсивность менструаций. Обычно тяжелая форма заболевания, которая соответственно быстро проявляется, возникает у людей с I (О) группой крови.

      Лечение

      Пациентам с болезнью фон Виллебранда, как правило, ни какого регулярного лечения не требуется, хотя риск кровотечения у них всегда повышенный. Для женщин с тяжелыми менструальными кровотечениями, могут быть рекомендованы комбинированные оральные противозачаточные таблетки, которые, как правило, снижают кровотечения, сокращают продолжительность и частоту менструации. Иногда, больным БВ, которым планируется осуществлять хирургическую операцию проводять профилактическое лечение. В таком случае, людям обычно вводят препарат, основой которого является концентрат фактора VIII в комплексе с фактором фон Виллебранда (антигемофильный фактор, более известный как Humate-P).  Если течение заболевания является умеренным, то профилактика может осуществляться с помощью десмопрессина (1-desamino- 8-D-аргинин вазопрессина, DDAVP) (десмопрессин ацетат, Stimate), который повышает уровень фактора Виллебранда в плазме пациента, путем высвобождения ФВ, который содержится в тельцах Вэйбел-Паладе, находящихся в эндотелиальных клетках.

      История
      Болезнь фон Виллебранда названа в честь Адольфа Эрика фон Виллебранда, финского педиатра, который впервые описал это заболевание в 1926 году.