Генетические заболевания

     Признаки и симптомы
 

  Основные признаками заболевания связаны с теми органами, в которых накапливаются вредные для организма вещества. Увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия) может вызвать снижение аппетита, вздутие и боли в животе. Следствием спленомегалии может быть тромбоцитопения.

    Накопление сфингомиелина в органах центральной нервной системы (в том числе в мозжечке) приводит к:
 

    Дисфункция базальных ганглиев приводит дистонии. А повреждения верхних участков ствола головного мозга к нарушению быстрых движений глаз (паралич мышц глаза). Зачастую, заболевание влияет на кору головного мозга и подкорковые структуры, что ведет к постепенной утрате интеллектуальных способностей, вызывая деменции и эпилепсии.

  Известны также случаи возникновения у больных таких расстройств как катаплексия (потеря мышечного тонуса и даже потеря сознания, которые могут возникать на фоне сильных эмоциональных реакций), вызванная внезапным, беспричинным смехом. Часто у людей, пораженных БНП, происходит так называемая инверсия сна, когда они хотят спать днем и страдают бессонницей ночью.

    Причины заболевания и генетическая природа

  Два типа болезни Ниманна-Пика, А и В возникают вследствие мутаций гена SMPD1, в то время как болезнь Ниманна-Пика типа С, вызывают мутации, происходящие в генах NPC1 и NPC2. Ранее, был еще один тип болезни - тип D, который использовался для того, чтобы отделить тех больных, которые происходили из Новой Шотландии. Ведь у этих лиц заболевания возникает из-за мутации гена NPC1. Однако, на сегодня такое разделение считают нецелесообразным и тип С включает в себя обе группы мутаций. В начале 80-х годов ХХ века, еще до того времени как стала известна молекулярная природа заболевания было предложено ввести термины "Болезнь Ниманна-Пика I типа" и "болезнь Ниманна-Пика II типа", которые, соответственно, использовались для обозначения высокого и низкого уровня накопления сфингомиелина в организме.

 Болезнь Ниманна-Пика наследуется по аутосомно-рецессивному типу, т.е. для того, чтобы ребенок унаследовал это заболевание обе копии или аллели гена, унаследованные от родителей - должны быть мутировавшие (изменены, но так, что функции гена нарушаются, в отличие от полиморфизма, в котором нуклеотидная последовательность меняется, не вызывая при этом никаких функциональных нарушений). При этом, родители больного ребенка, зачастую являются носителями заболевания, и никаких признаков или симптомов болезни у них не проявляется. Если оба родителя - носители БНП, то вероятность того, что ребенок родится больным, составляет 25%. Именно поэтому, для тех семей, где известны случаи заболевания, необходимо осуществить генетическое тестирование и обратиться за генетической консультацией.

    Классификация

    В 1961 году, была предложена следующая классификация заболевания:

   Однако, на сегодня, когда понятна генетическая природа заболевания, расстройство классифицируется следующим образом:

     Патофизиология

 Заболевание Ниманна-Пика типа А, В и С - это генетические заболевания, которые относятся к сфинголипидозам или липидозам (подгруппы лизосомных болезней накопления), при которых липиды, накапливаются в селезенке, печени, легких, костном и головном мозге. При (классическом, инфантильном) типе А заболевания, вызываемого миссенс мутацией, возникает дефицит сфингомиелиназы. 

   Сфингомиелин - это один из компонентов клеточной мембраны, в том числе мембранных органелл. Дефицит фермента сфингомиелазы нарушает процесс расщепления липидов, вследствие чего он накапливается в макрофагах (моноцитах и фагоцитах). Эти клетки, иногда увеличиваются до 90 микрометров в диаметре. Кроме того, накопление сфингомиелина и холестерола приводит к растяжению лизосом. Во время гистологического исследования препаратов, полученных от людей с болезнью Ниманна-Пика, в макрофагах костного мозга наблюдается избыток липидов и присутствие так называемых «голубых гистиоцитов». В цитоплазме образуются многочисленные небольшие вакуоли одинаковой формы и размера, которые создают эффект пены в цитоплазме.

    Лечение

  Возможности лечения болезни Ниманна-Пика в основном ограничены и преимущественно применяется поддерживающая и симптоматическая терапия. Стоит отметить, что операции по трансплантации органов, пока не очень успешны. В будущем ученые рассчитывают на то, что для лечения этого заболевания можно будет применять технологии ферментной замены и генную терапию. 

   При заболевании на тип В, может быть осуществлена трансплантация костного мозга. Однако, для улучшения качества жизни необходима поддерживающая терапия, которая включает контроль над питанием, постоянное употребление лекарств, надзор врачей и физиотерапию. Для лечения прогрессивных неврологических проявлений болезни Ниманна-Пика (типа С) у взрослых и детей, на территории ЕС, в январе 2009 года, было разрешено использование медицинского препарата Zavesca (Miglustat), который производит корпорация Actelion.    Для жителей США препарат тоже доступен, но пока только на экспериментальной основе. В марте 2010 года FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США)) запросила дополнительную доклиническую и клиническую информацию о Zavesca от Actelion для того, чтобы принять окончательное решение относительно того или разрешить использование этих лекарств, в качестве препарата для лечения болезни Ниманна-Пика типа С.

    Исследователи из Университета Техасской Юго-Западной медицинской школы (Texas Southwestern Medical School) обнаружили, что при введении мышам (инфицированным болезнью Ниманна-Пика типа C) CYCLO (2-гидроксипропил-β-циклодекстрин или HPBCD), через семь дней, у них наблюдалось существенное улучшения функций печени, несколько меньше восстанавливались нейродегенеративные функции, однако в результате, в этих животных повышалась продолжительность жизни. То есть, согласно этим результатам, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин - решает проблему накопления липидов, которая вызывается болезнью Ниманна-Пика типа С.

   В апреле 2009 года, лечение БНП типа C в США вышло на новый уровень.FDA утвердило начало клинического исследования нового медицинского препарата (INDs). Они впервые на бесплатной основе предоставили для лечения двух идентичных (однояйцевых) шестилетних близнецов, Аддисона и Кэссиди Хэмпел (Addison and Cassidy Hempel) из г. Рено, штат Невада. Именно эти дети, первыми в США проходят лечение путем внутривенного вливания гидроксипропил-β-циклодекстрина  в Региональном медицинском центре Невады (Renown Regional Medical Center).

   В феврале 2010 года, родители близнецов при поддержке Детского Исследовательского Центра Окленда (Children's Hospital Research Center Oakland), подали заявку в управление по разработке орфанных препаратов (англ. - OOPD) о применении циклодекстрина (марки Trappsol) для лечения болезни Ниманна-Пика типа C. 17 мая 2010, FDA предоставило гидрокси-пропил-бета-циклодекстрину статус орфанного препарата.

   14 июля 2010, Детский Исследовательский Центр Окленда на основе новых данных, полученных в процессе лечения близнецов и на основе новых исследований, которые проводились на животных, обратился к FDA с просьбой дать разрешение на экспериментальное применение гидрокси-пропил-бета-циклодекстрина интратекально и путем непосредственного ввода в центральную нервную систему. Это, по словам ученых, необходимо близнецам для того, чтобы остановить процесс нейродегенерации. Необходимое разрешение было получено 23 сентября 2010.

     Прогноз

  При заболевании на тип А болезни Ниманна-Пика большинство пациентов умирают в возрасте до 18 месяцев. Относительно типов В и С, то прогноз развития в этих случаях более благоприятный. Обычно, пораженные этими типами люди живут до подросткового или зрелого возраста.

    История

  Впервые, болезнь Ниманна-Пика, тип А, описал Альберт Ниман в 1914 году. Людвиг Пик тоже занимался изучением нарушений, возникающих при этом заболевании, результаты своих исследований, он опубликовал в ряде работ в 1930-х годах.