Генетические заболевания

     В результате этого примерно у 20% больных анемией развивается рак, чаще в виде острой миелоидной лейкемии, а в 90% случаев наблюдается недостаточность костного мозга (костный мозг перестает образовывать клетки крови), причем эти признаки проявляются в возрасте до 40 лет. Около 60-75% пациентов имеют врожденные дефекты, обычно они небольшого роста, часто больные имеют различные повреждения кожи, рук, головы, глаз, почек, ушей, а также отклонения в развитии. Средняя продолжительность жизни около 30 лет (информация по состоянию на 2000 г.). Лечение с помощью андрогенов и гематопоэтических факторов роста, помогает временно возобновить деятельность костного мозга, но для длительного результата необходимо осуществлять пересадку (трансплантацию) костного мозга (если есть подходящий донор). 
 

   Через генетические отклонения, возникающие при репарации ДНК, организм людей, больных АФ очень чувствителен к лекарствам, с помощью которых лечат раковые опухоли (к таким, которые действуют путем образования поперечных связей между нитями ДНК), особенно к таким, как митомицин. 

 Болезнь названа на честь швейцарского педиатра, Гвидо Фанкони, впервые описавшего это заболевание. Однако, не следует путать этот разлад с синдромом Фанкони - заболеванием почек, которое также было описано этим врачом. 

    Генетическая распространенность 

   Анемия Фанкони - это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание. Это означает, что необходимо два гена (по одному унаследованному от каждого из родителей) для того, чтобы вызвать болезнь (риск рождения больного ребенка составляет 25%). Около 2% случаев анемии Фанкони - это рецессивные заболевания, сцепленные с Х хромосомой, это означает, что если мать является носителем дефектного гена, то существует 50% вероятность того, что дети мужского пола будут поражены АФ. 

   На сегодня известно 13 генов, мутации в которых вызывают развитие анемии Фанкони: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM и FANCN. FANCB можно назвать исключением, то есть когда происходит мутация этого гена, то болезнь не считается аутосомно-рецессивной, ведь этот ген находится на Х хромосоме. Поэтому, в данном случае это будет Х-сцепленное рецессивное заболевание.
 
     Примерно 1000 человек во всем мире в настоящее время пораженны анемией Фанкони. Носителями среди евреев ашкенази является 1 человек среди 90. Для тех семей, где известны случаи заболевания, рекомендуется пройти генетическое тестирование и обратиться за генетической консультацией. 

  Нарушение функционирования гематологических компонентов, участвующих в образовании лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, приводит к тому, что возможности организма бороться с инфекцией, переносить кислород и образовывать тромбы - существенно уменьшаются. 

     Лечение 

 При обнаружении у человека анемии Фанкони, сначала осуществляется лечение андрогенами и гемопоэтическими факторами роста, но только у 50-75% пациентов, развитие заболевания при таком лечении прекращается. Однако чаще для полного преодоления заболевания осуществляется трансплантация стволовых гемопоэтических клеток. Если у человека нет донора, который бы подходил (чаще всего им может быть родной брат или сестра), то родители часто решаются на зачатие еще одного ребенка, которое происходит путем искусственного оплодотворения. При этом осуществляется предимплантационная генетическая диагностика, результаты которой позволяют определить подходят клетки данного плода для трансплантации больному лицу по системе лейкоцитарных антигенов (HLA). 

    Прогноз 

  У многих людей, в конечном итоге АФ приводит к возникновению острого миелоидного лейкоза (ГМЛ). У пожилых пациентов существенно повышается риск возникновения рака головы и шеи, пищевода, желудочно-кишечного тракта, половых органов и толстой кишки. Пациенты, которым была осуществлена успешная трансплантация костного мозга и они таким образом вылечились от проблем крови, связанных с АФ, должны регулярно обследоваться для предупреждения и своевременного выявления развития раковых образований. Много людей, пораженных АФ, не достигают зрелого возраста. 

   Главной медицинской проблемой, которая возникает у больных анемией Фанкони - является то, что костный мозг перестает образовывать клетки крови. Кроме того, пораженные лица, обычно рождаются с различными врожденными дефектами. Например, 90% детей среди евреев ашкенази, которые рождаются с анемией Фанкони, не имеют больших пальцев. У многих больных возникают проблемы с почками, глазами, они отстают в развитии и у них развиваются другие серьезные нарушения, такие как микроцефалия, т.д. 

     Гематологические нарушения 

    Клинически, гематологические нарушения являются наиболее серьезными проявлениями АФ. В возрасте 40 лет, у 98% больных возникают различные гематологические нарушения. Однако, интересно отметить, что известно несколько случаев, когда пожилые пациенты умерли, хотя никаких гематологических проблем у них не наблюдалось. Симптомы развиваются постепенно, и часто, конечным результатом является полная аплазия костного мозга (апластическая анемия, прекращение гемопоэза). Хотя при рождении, уровень клеток крови, как правило, нормальный. Однако часто в течение первого десятилетия жизни (в среднем в возрасте 7 лет) у больных проявляется макроцитоз (или немегалобластная анемия), т.е. красные клетки крови (эритроциты) становятся аномально большими. Именно это может быть первым проявлением заболевания. 

     В течение следующих 10 лет более чем у 50% пациентов появляются разнообразные гематологические нарушения, развивается панцитопения (отклонение в двух или более линиях клеток крови). Зачастую резко уменьшается уровень тромбоцитов (тромбоцитопения), после чего наблюдается возникновение нейтропении (низкий уровень нейтрофилов). Недостаточное количество этих составляющих крови повышает риск возникновения кровотечений и рецидивирующих инфекций. 

     Известно, что АФ влияет на процесс репарации ДНК и, учитывая то, что клеточное деление в костном мозге происходит очень интенсивно, неудивительно, что у больных часто развивается апластическая анемия, миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). 

      Миелодиспластический синдром
 
  МДС, ранее известный как пре лейкемия, представляет собой группу заболеваний, связанных с образованием опухолей костного мозга, симптомы которых похожи на ОМЛ, но при этом имеют существенные различия. Во первых, процент недифференцированных клеток (которые являются предшественниками бластных клеток) - меньше 20, а гемопоэтическая дисплазия (цитоплазматические и ядерные морфологические изменения в эритроидному, гранулоцитарному и мегакариотическом ростках), возникают значительно чаще чем в случае с ОМЛ. Эти изменения приводят к задержке апоптоза (запрограммированной смерти клеток). Если МДС не лечить, то в 30% случаев он переходит в ОМЛ. Через естественную особенность АФ, диагноз МДС не может быть поставлен лишь на основе цитогенетического анализа костного мозга. Для этого необходимо провести морфологический анализ клеток костного мозга. Кроме того, в клетках будет видно хромосомные аберрации, зачастую это будет 7 моносомия и частичная трисомия 3q15. Как определили ученые, прямая связь наблюдается между моносомией 7 и повышенным риском развития ОМЛ, а также между плохим прогнозом заболевания и смертью на протяжении 2 лет. 

     Острая миелоидная лейкемия 

    Говорить о повышенном риске развития острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), можно тогда, когда в костном мозге содержится 20% или более миелоидных балластных клеток. При заболевании АФ может возникнуть любой тип ОМЛ, за исключением промиелоцитарного. Чаще всего развиваются миеломоноцитарный и острый моноцитарный типы. Необходимо также отметить, что многие пациенты с МДС, у которых возникает ГМЛ живут дольше чем те, у которых такого преобразования не происходит. Следует также отметить, что риск возникновения ОМЛ особенно возрастает, если наблюдается недостаточность костного мозга. И хотя, риск развития МДС или ОМЛ до 20 лет составляет только 27%, однако он увеличивается до 43% в возрасте 30 лет и до 52% в 40 лет. Даже при пересадке клеток костного мозга, около 25% больных анемией Фанкони, у которых диагностирован МДС или ОМЛ в течение 2 лет умирают от осложнений вызванных этими заболеваниями. 

    Недостаточность костного мозга 

  Еще одним гематологическим нарушениям, связанным с АФ является неспособность костного мозга вырабатывать достаточное количество клеток крови (апластическая анемия). Для больных анемией Фанкони характерны несколько типов дисфункции костного мозга и они, так или иначе, способствует развитию МСД или ГМЛ. Уменьшение количества функциональных клеток крови, как правило, можно назвать первым признаком, который используется для оценки необходимости лечения и трансплантации стволовых клеток. И, хотя, большинство пациентов с АФ легко реагируют на лечение андрогенами и гемопоэтическими факторами роста, но как известно они имеют много побочных эффектов, в частности могут привести к лейкозу, особенно у пациентов с клональными цитогенетическими аномалиями, а также у тех, кто имеет такие сопутствующие болезни, такие как печеночная аденома или аденокарцинома. В таком случае, единственным способом лечения остается трансплантация клеток костного мозга, однако такая операция имеет относительно низкий процент успеха у больных АФ, особенно, если донор не родной брат или сестра (30% прооперированных живут всего 5 лет после пересадки). Поэтому очень важно, чтобы трансплантация осуществлялась от HLA-идентичных брата (или сестры). 

     Кроме того, в связи с повышенной чувствительностью больных АФ к хромосомным повреждениям, перед трансплантационная подготовка не может включать в себя высокие дозы радиации или иммунодепрессантов, что существенно повышает риск возникновения ситуации, когда организм не будет воспринимать чужеродные клетки. Если все меры предосторожности и пересадка клеток костного мозга осуществляется в течение первого десятилетия жизни, то это может продлить жизнь больного на 2 года (в 89% случаев), однако, если все процедуры осуществляются в возрасте старше 10, то процент положительного результата снижается до 54 %.