Генетические заболевания

      Есть несколько форм и степеней дефицита, которые главным образом зависят от того, сколько (1 или 2 копии) дефектного гена имеет больной. В большинстве случаев, у взрослых больных тяжелая форма дефицита A1AT может стать причиной возникновения панацинарнои эмфиземы легких или ХОБЛ (хронических обструктивных болезней легких), особенно, если они часто находятся под влиянием табачного дыма или под воздействием других вредных факторов (например профессионального пыли, асбестовой пыли и т.п.). Реже, у взрослых, а также у детей, дефицит А1АТ (при тяжелой форме недостаточности этого белка) вызывает заболевания печени, а иногда и другие нарушения. 
  
     Альфа - 1 АТД лечится путем избежания влияния вредных для легких и бронхов факторов, с помощью внутривенной инфузии A1AT белка, трансплантацией печени или легких, а также с помощью ряда других действий. Однако, как правило, болезнь приводит к незначительной инвалидности и некоторому сокращению продолжительности жизни. В общем, модификация образа жизни, первичная профилактика и раннее лечение ХОБЛ может быть очень эффективным, особенно у больных с легкими и умеренными проявлениями заболевания. 
  
     Признаки и симптомы 

    Среди основных симптомов дефицита альфа-1-антитрипсина необходимо выделить следующие: одышка, свистящее дыхание и сухие свистящие хрипы в легких. Часто, проявления этой болезни похожи на признаки рекуррентных респираторных инфекций или астмы (которая не поддается стандартному лечению. У лиц с A1AD в возрасте 30-40 лет может развиться эмфизема легких, даже в том случае, если они не курят, хотя курение значительно повышает риск возникновения эмфиземы. Дефицит альфа-1-антитриптисина также вызывает нарушение функций печени и в некоторых случаях может привести к циррозу печени и печеночной недостаточности (в 15% случаев). Именно это основная причина трансплантации печени у новорожденных. 
    
      Дефицит α1-антитрипсина имеет значение для возникновения и прогрессирования следующих заболеваний: 
 - Цирроз печени; 
  - ХОБЛ; 
 - Пневмоторакс (особенно спонтанный у больных с эмфиземой легких); 
  - Астма; 
  - Синдром Вегенера; 
  - Панкреатит; 
  - Желчный камень; 
  - Бронхоэктатическая болезнь; 
  - Тазовый пролапс органов; 
  - Первичный склерозирующий холангит; 
  - Аутоиммунный гепатит; 
  - Эмфизема, которая преимущественно возникает в нижней части легких и вызывает возникновение булл; 
  - Гепатоцеллюлярная карцинома (рак печени); 
 - Рак мочевого пузыря; 
  - Рак желчного пузыря; 
 - Лимфома; 
  - Рак легких; 
     
     Патофизиология 

   Альфа 1-антитрипсин (A1AT) вырабатывается в печени, и одна из его функций - это защита легких от фермента эластазы, которая вырабатываются клетками крови нейтрофилами, которые могут повредить соединительную ткань. Считается нормой, когда уровень в крови альфа-1-антитрипсина составляет
1.5-3.5 г/л. У лиц с фенотипом PiSS, PiMZ и PiSZ, уровень в крови A1AT составляет от 40,0 до 60,0% от нормального уровня. Обычно этого достаточно, чтобы защитить легкие от воздействия эластазы (для людей, которые не курят). Однако, у лиц с фенотипом PiZZ, уровень A1AT менее 15% от необходимого уровня, и наиболее вероятно, что именно у них в молодом возрасте будет развиваться панациарна эмфизема легких. У 50,0% из этих пациентов может развиться цирроз печени, ведь A1AT не может правильно выделяться, а потому накапливается в печени. Биопсия печени в таких случаях покажет наличие PAS-позитивных, резистентных к диастазу (диастазы устойчивых) образований (гранул). 

     Наибольший вред больным дефицитом А1АТ наносит сигаретный дым или другие загрязнители воздуха - силикатная, асбестовая пыль обычный городской смог т.д.Ведь, кроме усиления воспалительной реакции в дыхательных путях, сигаретный дым еще и инактивирует альфа-1-антитрипсин путем окисления остатков метионина к сульфоксидным формам, снижая таким образом активность фермента до 2000 раз. 
     
      Диагностика 
      
   У многих пациентов, дефицит А1АТ остается невыявленным. Как правило, у больных это заболевание диагностируют ХОБЛ, без веских на то оснований. Согласно исследованиям, около 1,0% всех пациентов с ХОБЛ в действительности имеют дефицит A1AT. Именно поэтому тестирование для верной диагностики, должно проводиться для всех пациентов с ХОБЛ, астмой с необратимыми обструкциями воздушного потока, с не понятными болезнями печени, или с некротическим панникулитом. 
  
   Ранее, исследования проводились с помощью сывороточного уровня A1AT. Низкий уровень A1AT подтверждал диагноз и дальнейшие процедуры, по определению A1AT фенотипа и генотипа, должны были основываться на предыдущих анализах и проводиться впоследствии. 

       Но, поскольку электрофорез белка - дает не очень точные результаты, то позже стали определять А1AT путем изоэлектрического фокусировки (IЕF) в диапазоне рН 4.5-5.5, Во время применения этой технологии белок перемещается в геле в соответствии с его изоэлектрической точкой и значением градиента рН. Нормальный A1AT называется M, поскольку он перемещается в центр исследуемой области. Если же белок менее функционален, то он получает название от A до L или от N до Z, в зависимости от того, движется проксимальнее или дистальнее группы M. Наличие девиантных полос (отклонение от нормального) на IEF может означать наличие дефицита альфа-1-антитрипсина. Поскольку число выявленных мутаций уже превысило число букв в алфавите, то во время последних открытий в этой области до букв были добавлены еще и индексы. 

     Так как у каждого человека есть две копии гена A1AT, то гетерозиготы из двух разных копий гена при електрофокусуванни могут иметь два разных полосы. Однако, если у гетерозигот один ген - не мутировавший и он отменяет экспрессию другого гена, то при исследовании будет показана только одна полоса. Далее, анализ крови и результаты IEF комбинируются, и записываются с помощью аббревиатуры PiMM, где Pi означает ингибитор протеазы (англ. protease inhibitor) и "ММ" это структура хромосомы этого пациента.Другие методы обнаружения дефицита включают использование ферментно-связанных-иммуно-сорбент-клинических тестов и радиальной имунодиффузии. Уровень альфа 1-антитрипсина в крови зависит от генотипа. 

     Некоторые мутантные формы не функционируют правильно и потому проходят в организме процесс проеасомнои деградации, тогда как другие, имея тенденцию к полимеризации, хранятся в эндоплазматическом ретикулуме.Сывороточные уровни некоторых общих генотипов: PiMM: 100% (нормальный) PIMS: 80% от нормального уровня A1AT, PiSS 60% от нормального уровня A1AT, PiMZ: 60%, PiSZ: 40%, PiZZ: 10-15% (тяжелая форма дефицита альфа-1-антитрипсина). PiZ вызванная преобразованием глутамата на лизин в позиции 342; PiS вызвана изменением глутамата на валин в позиции 264. Другие формы встречаются реже, а вообще есть 80 вариантов. 
  
     Лечение 

     В Соединенных Штатах, Канаде и ряде европейских стран, больные A1AD пациенты могут получать внутривенные введения альфа-1-антитрипсина, полученные из донорской плазмы. Такая превентивная терапия направлена на замедление течения заболевания и для избежания любых дальнейших повреждений легких. Долгосрочных исследований эффективности терапии А1АТ на сегодня нет. На современном этапе рекомендуют начинать усиленное лечение лишь после появления симптомов эмфиземы. 
 
   Выше описанное лечение не подходит для тех пациентов, у которых наблюдается поражение печени. Лечение таких случаев A1AD, которые связанные с повреждениями печени фокусируется на облегчении симптомов болезни. В тяжелых случаях может потребоваться трансплантация печени. 
     
     Поскольку α1-антитрипсин является высокочувствительным фактором к состоянию организма, то его транскрипция существенно возрастает при воспалительных процессов в ответ на увеличение производства интерлейкинов -1, 6 и TNFα (туморнекротического фактора альфа). 

   Над методами лечения заболевания сегодня очень активно работают, в частности, изучаются рекомбинантные и дыхательные формы A1AT. Другие экспериментальные методы, направленные на предотвращение образования полимеров в печени. 
     
     Эпидемиология 

        Наибольший риск заболеть А1АD у лиц, проживающих в Северной Европе, на Пиренейском полуострове и в Саудовской Аравии. Четыре процента населения являются носителями PiZ аллели, а гомозиготными есть 1 человек на 625-2000 человек, в зависимости от происхождения. 
     
     История 
  
    A1AD был обнаружен в 1963 году Карлом-Бертиль Лорелом, работавший в Университете Лунд (Швеция). Лорел, вместе, Стэном Эриксоном, сделал открытие, заметив, α1 группы в белке при электрофорезе в пяти из 1500 образцов. Как позже было установлено, в трех из пяти пациентов, которым принадлежали эти образцы обнаружили эмфизему, возникшую в молодом возрасте. Связь дефицита А1АТ с заболеваниями печени было установлено шесть лет спустя, когда Шарп (Sharp и др.), описали уровень A1AD в контексте болезней печени.