Генетические заболевания : Аутосомно-рецессивные болезни

    
Лица, больные ВБ, как правило не высокого роста, с характерными высыпаниями на коже, которыевозникают почти сразу после первого воздействия солнечных лучей. Эти высыпания, как правило возникают на щеках (вызывая покраснение) и имеют форму бабочки. Но сыпь можетт возникать не только на лице, но и на других частях тела, на которые попадали солнечные лучи (спина, руки и т.д.). 
     
Другие клинические признаки:                                                                                            

     Осложнения, возникающие в результате воздействия заболевания, могут включать в себя хронические болезни легких, сахарный диабет, возникновение трудностей при обучении. У некоторых лиц, возникает умственная отсталость. Наиболее опасным осложнением можно назвать повышение вероятности возникновения опухолевых заболеваний. 

     Связь с возникновением рака
 
     Вследствие большого количества мутаций, происходящих при заболевании синдромом Блума, у больныхсущественно повышается риск заболеть раком.     
     Предрасположенность к онкологическим заболеваниям характеризуется: 
1) широким спектром проявления болезней, включающий лейкозы, лимфомы и карциномы; 
2) ранним возрастом возникновения опухолевых заболеваний, поровну к остальному населению; 

3) сложностью и тяжестью течения.                                                                                                  

У лиц с синдромом Блума рак может возникнуть в любом возрасте. Средний возраст больных - 25 лет.
 
      Патофизиология 

   Мутации в гене BLM, который является составной ДНК геликаз (хеликазы), вызывают возникновение синдрома Блума. ДНК геликазы (хеликазы) - это ферменты, которые раскручивают двухцепную спираль ДНК. Процесс «раскрутки» состоит из большого количества процессов, таких как синтез копий ДНК, транскрипция РНК, репарация ДНК и т.д. 
 

   Когда клетка готовится к делению, то хромосомы дублируются таким образом, что каждая новообразованная структура получает полный набор хромосом. Процесс удвоения называется - репликацией ДНК. Ошибки, допущенные при репликации ДНК могут привести к мутации. Белок BLM играет важную роль в поддержании стабильности ДНК в процессе репликации. Мутации гена BLM, связанные с синдромом Блума дезактивируют белок, который кодируется геном BLM и входит в состав ДНК хеликазы, или же нарушают процесс экспрессии (образование белка). Другими словами не происходит экспрессия этого гена. Отсутствие BLM белка или низкая его активность приводит к увеличению количества мутаций, именно поэтому  молекулярные механизмы, с помощью которых BLM поддерживает стабильность хромосом, до сих пор остаются предметом для многих исследований. 

   У лиц, с СБ имеет место большое количество обменов между гомологичными хромосомами или сестринскими хроматидами (две молекулы ДНК, образующиеся в процессе репликации ДНК), в результате которых существенно увеличивается количество мутаций. Кроме того, на много чаще (в отношении лиц, не имеющих синдрома Блума) случается повреждение хромосом и их перестройка. 

   Сегодня ученые работают над тем, что установить (или опровергнуть) наличие прямой связи между молекулярными процессами, в которых участвует ген BLM и изменением хромосом. Кроме того, связь между молекулярными дефектами в клетках лиц с СБ, хромосомными мутациями, которые накапливаются в соматических клетках (всех клетках тела, кроме половых) и многими клиническими признаками синдрома Блума также является одним из направлений клинических исследований. 

  Синдром Блума наследуется по аутосомно-рецессивному типу. То есть, оба родителя должны быть носителями для того, чтобы их ребенок заболел. Носителями заболевания среди евреев Ашкенази, преимущественно являются выходцами из Восточной Европы, является 1 человек на 100. Если оба родителя являются носителями СБ, то в 25% случаев, ребенок может быть больным. 

    Тем членам семей, которые могут быть носителями заболевания рекомендуется обратиться с просьбой о генетической консультации или пройти генетическое тестирование. Для носителей-родителей, которые планируют рожать ребенка следует провести пренатальную диагностику с помощью цитогенетических и молекулярных методов. Также возможно осуществить молекулярный анализ ДНК для определения наличия мутаций. 

     Другие мутации при синдроме Блума 

   Впервые две миссенс мутации фермента пируват киназы М2 (H391Y и K422R), обнаружили в клетках больных синдромом Блума, как потом подтвердилось они повышают предрасположенность к возникновению рака. Результаты показывают, что несмотря на наличие мутаций в области домена мижсубединичного контакта, мутантные белки K422R и H391Y сохраняют свою гомотетраметрическую структуру, что делает их похожими по структуре на обычные белки, но их активность существенно уменьшается на 75 и 20% соответственно. Интересно, что H391Y показал 6-кратное увеличение родства со своим субстратом фосфоэнолпируватом и вел себя как неалостерический белок с нарушенным соединением (с субстратом).
 
   Однако, K422R теряет свое родство с фосфоэнолпируват. В отличие от K422R, H391Y проявляет улучшенные тепловые характеристики и стабильность в определенных диапазонах значений рН, кроме того наблюдается меньшее влияние алостеричних ингибиторов Phe, и устойчивость во время структурных изменений при связывании активатора (фруктозо 1,6-бисфосфата) и ингибитора (Phe ). Оба мутанты показали небольшой сдвиг в оптимуме рН от 7,4 до 7,0.Совместная экспрессия гомотетрамеров дикого типа и мутанта PKM2 в клеточной среде, которая возникает в результате взаимодействия между ними на уровне мономеров, была позднее подтверждена в ходе клинических экспериментов. Кросс-мономерное взаимодействие существенно изменяет олигомерное состояние PKM2, через усиление димеризации и гетеротетрамеризации Эти особенности, как предполагается, играют важную роль при опухолевой прогрессии. PKM2 (M2-PK); потенциал многофункционального белка. Высказано предположение, что аберрантный белок PKM2 может быть основной причиной возникновения других симптомов, характерных для синдрома Блума.