Генетические заболевания : Аутосомно-рецессивные болезни

      Серповидность клеток уменьшает их гибкость и эластичность, что увеличивает риск возникновения различных осложнений. Причиной появления клеток серповидной формы являются мутации в гене гемоглобина. Как следствие сокращается ожидаемая продолжительность жизни, в среднем она составляет 42 года у мужчин и 48 у женщин.

 

     Серповидно-клеточная анемия, как правило, проявляется в детстве, чаще встречается у людей (или их потомков) из тропических и субтропических регионов, которые являются эндемичными, по малярии. Одна треть всех коренных жителей Африки южнее Сахары является носителями гена. В связи с тем, что малярия является распространенным заболеванием в этом регионе, носители одного гена болезни обладают повышенной устойчивостью к выживанию (серповидно-клеточная особенность). Те, у кого есть только одна из двух аллелей серповидно-клеточной анемии, хотя и менее устойчивы, но у них наблюдается большая устойчивость организма к инфекции при заражении.

 

      По данным Национального института здоровья распространенность этого заболевания в США составляет примерно 1 случай на 5000 жителей, преимущественно больными являются американцы африканского происхождения с юга Сахары. В Соединенных Штатах примерно один человек из 500 новорожденных негроидной расы имеют серповидно-клеточную анемию.

 

         Дрепаноцитоз (серповидно-клеточная анемия) - название специфической формы серповидно-клеточной болезни, при которой гомозиготность мутации вызывает появление гемоглобина S (HbS). Этот тип серповидно-клеточной анемии, также известный как "HbSS", "SS болезнь", "гемоглобин S, дрепаноцитарная анемия, серповидноклеточная гемолитическая анемия, африканская анемия, менискоцитоз или синдром Херика (Герика). Гетерозигот, которые имеют только один серповидный ген и один нормальный ген гемоглобина, называют "HbAS". Другие, более редкие формы заболевания включают: серповидное заболевание гемоглобина C (HbSC), серповидную бета-плюс (HbS / β +) и бета-ноль (HbS/β0) талассемии. Эти формы серповидно-клеточной анемии характеризуются явлением компаудной гетерозиготности, при которой человек имеет только одну копию мутировавшего гена, который вызывает HbS и одну копию другой дефектной аллели гемоглобина.

 

     Термин заболевание применяется, в связи с тем, что именно наследственная аномалия является причиной патологического состояния, которое может привести к смерти и появлению тяжелых осложнений. Не все унаследованные варианты гемоглобина являются злокачественными, это явление известно под названием генетический полиморфизм.

 

      
      Серповидно-клеточное заболевание может привести к возникновению различных острых и хронических осложнений, некоторые из них потенциально смертельны.

 

 

     Термин "серповидно-клеточный кризис" используется для описания нескольких независимых острых состояний, встречающихся у больных. Серповидно-клеточная болезнь приводит к анемии с вероятными различными кризисами, включая: сосудисто-окклюзионый, апластический, секвестральный, гипергемолитический и другие кризисы. Большинство эпизодов серповидно-клеточного кризиса проявляются в течение 5 - 7 дней.

 

 

   Сосудисто-окклюзионный кризис вызван серповидной формы эритроцитов, которые закупоривают капилляры и ограничивают приток крови к органу, вызывая ишемию, боль, некроз и часто повреждение этого органа. Частота, тяжесть и продолжительность этих кризисов существенно отличаются. Тяжелые кризисы с болевыми ощущениями требуют лечения гидратацией, анальгетиками и переливанием крови. Для утоления боли необходимо применение опиатов через регулярные промежутки времени до нормализации состояния больного.

       При более легких формах кризисов, подгруппа пациентов может ограничиться приемом нестероидных противовоспалительных средств (например, диклофенаком или напроксеном). При более серьезных кризисах для большинства больных широко используется стационарное лечение с внутривенным введением опиатов; контролируемой пациентом анальгезией (patient-controlled analgesia, или PCA). Иногда эффективным средством для устранения зуда связанного с употребления опиатов является димедрол.

   Проявления кризиса в таких органах как пенис и легкие требует немедленной госпитализации и осуществления переливания крови. Рекомендованной является стимулирующая спирометрия - метод, при котором предпочтение отдается глубокому дыханию, благодаря которому риск развития ателектаза сводится к минимуму.

 

 

        Через узкие сосуды селезенки и выполнения ею функции очистки (выведение дефектных эритроцитов), при серповидно-клеточной анемии селезенка часто повреждается. У людей с серповидно-клеточной анемией инфаркт селезенки - является частым явлением в детстве. Автоспленектомия повышает риск заражения инкапсулированными организмами. При асплении рекомендованными средствами являются превентивные антибиотики и вакцинация.
 

       Кризис секвестрации селезенки проявляется острым, болезненным увеличением селезенки. Синусоиды и ворота селезенки, открываясь, одновременно вызывают внезапный прилив крови в селезенку и нарушения кровообращения, что приводит к внезапной гиповолемии. Живот становится раздутым и очень твердым. Секвестральный кризис селезенки свидетельствует о критическом состоянии пациента. Если вовремя не начать лечение, то больные могут умереть в течение 1-2 часов в связи с гиповолемией и снижением системного артериального давления. Иногда лечение сопровождается переливанием крови. Эти кризисы являются мимолетными, проходят за 3-4 часа, а иногда могут длиться сутки.

 

Апластический кризис
 

        Апластический кризис является наиболее тяжелым осложнением фоновой анемии у пациента, которое приводит к бледности, тахикардии и усталости. Этот кризис вызывает парвовирус B19, который непосредственно влияет на эритропоэз (процесс образования эритроцитов) и вторгается в прекурсоры (предшественники) красных клеток, размножаясь в них и уничтожая. Парвовирусная инфекция практически полностью подавляет образование эритроцитов в течение двух-трех дней. У здоровых людей, этот процесс не имеет особых последствий, однако у пациентов с серповидно-клеточной анемией продолжительность жизни эритроцитов сниженная, поэтому эта ситуация опасна для их жизни.

         Количество ретикулоцитов (молодых незрелых эритроцитов, содержащих ядра) во время болезни резко падает (вызывая ретикулоцитопению), а высокая скорость разрушения и образования эритроцитов приводит к снижению гемоглобина. Этот кризис продолжается от 4 дней до 1 недели. Некоторые пациенты нуждаются в переливании крови, а другим достаточно поддерживающего лечения.

 

Гемолитический кризис
 

     Гемолитический кризис проявляется острым ускоренным падением уровня гемоглобина. Красные кровяные клетки разрушаются более быстрыми темпами. Это особенно характерно для больных, у которых есть дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (G6PD deficiency). При этом кризисе используется поддерживающее лечение, иногда необходимо осуществить переливание крови.

 

Другие виды кризисов
 

    Одним из первых клинических проявлений болезни является дактилит, возникающий в 6-месячном возрасте. Он может развиваться у детей с серповидными признаками. Продолжительность кризиса составляет месяц. Существует и другой тип серповидного кризиса, а именно острый грудной синдром - это состояние, характеризующееся лихорадкой, болями в груди, затрудненным дыханием и инфильтратом, который выявляется с помощью рентгеновского исследования грудной клетки.

   Учитывая, то что пневмония и серповидные клетки в легких вместе могут сопровождаться вышеупомянутыми симптомами, пациент проходит лечение от обоих. Это может быть вызвано болезненными кризисами, респираторными инфекциями, эмболизацией костного мозга или, возможно, ателектазом, лечением опиатами или хирургическим вмешательством.

 

          Осложнения
 

          Серповидно-клеточная анемия может привести к различным осложнениям, в том числе:
 

•        Непреодолимой пост-(авто) спленектомичной инфекции (OPSI), которая связана с функциональной аспленией, вызванной инкапсулированными организмами, такими как пневмококк (Streptococcus pneumoniae) и гемофильная палочка (Haemophilus influenzae). Распространенным средством профилактики возникновения этих заболеваний в детстве является ежедневное употребление пенициллина (или других антибиотиков из этой группы), но некоторые врачи гематологи продолжают курс лечения на неопределенный срок. Для пациентов сегодня очень полезная плановая вакцинация, которая проводится против H. Influenzae (гемофилийной палочки), S. Pneumoniaе (пневмококка) и Neisseria meningitidis (менингококка);
 

•   В результате прогрессивного сужение кровеносных сосудов, что приводит к нарушению процесса поступления кислорода в мозг, может возникнуть инсульт. У детей встречается инфаркт мозга (ишемический инсульт), а у взрослых встречаются случаи кровоизлияния в мозг.
 

•    Желчнокаменная болезнь (камни в желчном пузыре) и холецистит, могут возникнуть в результате чрезмерного образования и выпадения осадка билирубина вызванного длительным гемолизом.
 

•     Асептический некроз (асептический некроз кости) бедра и участков костей вблизи других крупных суставов, может быть вызван ишемией.
 

•    Снижение иммунных реакций в связи с гипоспленизмом (hyposplenism), который влечет нарушение работы селезенки.
 

•        Приапизм (длительная, обычно болезненная эрекция, не связанная с половым возбуждением) и инфаркт пениса (перманентная импотенция).
 

•    Остеомиелит (инфекционное заболевание костной ткани). Наиболее распространенной причиной остеомиелита при серповидно-клеточной анемии является действие сальмонеллы (Salmonella), (особенно нестандартных серотипов таких как Salmonella Typhimurium, Salmonella Enteritidis, Salmonella choleraesuis и Salmonella paratyphi B). Влияние золотистого стафилококка и грамотрицательных кишечных бацилл приводит к внутрисосудистому образованию серповидно-клеточных эритроцитов в сосудах кишки, иногда вызывает ишемический инфаркт.
 

•        Толерантность к опиоидам, может возникнуть как нормальная, физиологическая реакция организма на терапевтическое использование опиатов. Зависимость от опиатов встречается среди больных серповидно-клеточной анемией не чаще чем среди других людей, употребляющих опиаты по другим причинам.
 

•       Острый папиллярный некроз почек.
 

•        Трофические язвы на ногах.
 

•     Если говорить о глазах, то здесь наблюдается фоновая ретинопатия, пролиферативная ретинопатия, кровоизлияние в стекловидное тело, расслоения сетчатки, что в результате приводит к слепоте. Именно поэтому, больным рекомендуется проходить ежегодную проверку глаз.
 

•       Во время беременности наблюдается задержка внутриутробного развития плода, частые выкидыши и пре-эклампсии.
 

•      Хроническая боль. Даже при отсутствии острой сосудисто-окклюзионной боли, многие пациенты имеют хронические боли, о которых они не сообщают.
 

•     Легочная гипертензия (повышенное давление в легочной артерии), приводит к деформации (гипертрофии и дилатации) правого желудочка и повышает риск возникновения сердечной недостаточности. Типичными симптомами являются одышка, снижение толерантности к физической нагрузке и обмороки, встречаются периферические отеки.
 

•    Хроническая почечная недостаточность при серповидно-клеточной нефропатии - проявляется гипертонией (высоким кровяным давлением), протеинурией (наличием белка в моче), гематурией (наличием эритроцитов в моче) и прогрессивной анемией. Если она прогрессирует на конечной стадии почечной недостаточности, то прогноз развития заболевания у таких больных очень негативный.

 

 

     Гетерозиготные формы заболевания почти всегда протекают бессимптомно, для них характерны лишь проявления почечной концентрации, которая возникает в виде изостенурии.

 

 

 Серповидно-клеточная анемия вызвана точечной мутацией цепи β-глобина в гемоглобине. 
 

    Эта мутациязаключается в том, что в шестой позиции гидрофильные аминокислоты глутаминовой кислоты заменяются гидрофобными аминокислотами валина. Ген β-глобина находится на коротком плече 11 хромосомы. Объединение двух субъединиц α-глобина дикого типа с двумя мутантными субъединицами β-глобина приводит к образованию гемоглобина S (HbS).

      В ситуациях когда содержание кислорода в воздухе очень низкое (например на большой высоте), отсутствие полярной аминокислоты на шестой позиции в цепи β-глобина приводит к нековалентной полимеризации (агрегации) гемоглобина, в результате чего изменяется форма эритроцитов (они становятся похожими на серп) и существенно уменьшается их эластичность.

 

    Потеря эластичности красных клеток крови занимает центральное место в патофизиологии серповидно-клеточной анемии. Нормальные красные кровяные клетки достаточно эластичны, это позволяет им изменять форму для того, чтобы пройти через капилляры. При серповидно-клеточной анемии, недостаток кислорода способствует образованию серповидно-клеточных эритроцитов, повторение таких процессов приводит к повреждению клеточной мембраны и снижению эластичности клеток. То есть, эти клетки не могут вернуться к нормальной форме даже после того, как уровень кислорода станет нормальным. Как следствие, вновь образованные клетки - очень жесткие и не могут изменять свою форму, а поскольку они проходят через узкие капилляры, то это приводит к окклюзии сосудов и ишемии.

 

      Обычно анемия при заболевании возникает из-за гемолиза, разрушение эритроцитов в селезенке, и из-за их неправильной формы. И, хотя, костный мозг образует новые кровяные клетки, однако скорость этого образования не соответствует скорости разрушения. Нормальные красные кровяные клетки обычно живут 90-120 дней, в то время как серповидные только 10-20 дней.

 

      Обычно гемоглобин А состоит из двух цепей - альфа-и двух цепей бета-две цепи, гемоглобина А2, состоят из двух альфа-и двух дельта цепей, а гемоглобин F, из двух альфа-и двух гамма цепей. Уровень гемоглобина в организме человека на 96-97% состоит из гемоглобина А.

 

 

    Генная мутация, вызывающая серповидно-клеточную анемию, вероятно, возникла спонтанно в различных географических районах, это предположение основывается на рестрикционном анализе эндонуклеазы. Эти вариации встречаются среди населения Камеруна, Сенегала, Бенина, народов банту и азиатов Саудовской Аравии. Их клиническое значение состоит в том, что для некоторых из них характерен более высокий уровень HbF, например, при мутации, которая распространена в Сенегале и Саудовской-азиатском регионе, заболевания, как правило, имеет более мягкую форму.
 

    У людей, гетерозиготных по HgbS (носители заболевания), проблемы, которые возникают из-за полимеризации - незначительные, ведь нормальная аллель может производить более 50% гемоглобина. У лиц, гомозиготных по HgbS, наличие длинных HbS полимеров приводит к искажению формы эритроцитов. Форма двояковогнутого диска с гладкой поверхностью изменяется на неровную, с большим количеством шипов, это приводит к тому, что клетки становятся хрупкими и лопают в капиллярах.

 

     У носителей симптомы заболевания появляются только тогда, когда уровень кислорода в воздухе очень понижен (например, на большой высоте) или во время сильного обезвоживания организма. Обычно, эти кризисные ситуации возникают примерно 0,8 раз в год у одного пациента. Серповидно-клеточная анемия возникает тогда, когда в седьмой аминокислоте (если считать метионин) - глутаминовая кислота заменяется валином, что вызывает изменение ее структуры и функций.

 

      Это нарушение вызвано мутацией одного нуклеотида (происходит замена аденина (А) на тимин (Т)) в гене β-глобина. Это приводит к тому, что в 6 позиции глутамат заменяется валином. Гемоглобин S, который образуется в результате этой мутации, называют HbS, в отличие от нормального гемоглобина, который называется HbA. То есть, исследуемое генетическое заболевание связано с мутацией одного нуклеотида и, соответственно, изменением последовательности кодона из GAG (ГАГ) на GTG (ГТГ).
 

     Как правило, это доброкачественные мутации, которые существенно не влияют на вторичную, третичную, или четвертичную структуру гемоглобина, при нормальной концентрации кислорода. В условиях низкой концентрации кислорода происходит процесс полимеризации HbS. Деоксы-форма гемоглобина подвергается воздействию гидрофобного участка между Е и F спиралями.
 

  Гидрофобные остатки валина на 6 позиции бета-цепи гемоглобина могут связываться с этими гидрофобными участками, в результате чего молекулы гемоглобина S теряют способность растворяться и образуют, так называемый, волокнистый осадок.
 

 

     Аллель ответственная за развитие серповидно-клеточной анемии - аутосомно-рецессивная и расположена на коротком плече 11 хромосомы. У человека, который наследует дефектный ген от отца и матери - развивается заболевание, тогда как человек, который получает одну дефектную копию гена, а одну - нормальную - остается здоровым, однако он является носителем заболевания.

 

    Если оба родителя являются носителями серповидно-клеточной анемии, то вероятность передачи ребенку заболевания составляет 25%, а вероятность того, что их потомок будет носителем составляет - 50%. Но, поскольку ответственный ген не полностью рецессивный, то в организме носителей может образовываться некоторое количество серповидно-клеточных эритроцитов, однако их количество не на столько велико, чтобы вызвать симптомы болезни, однако достаточное для того, чтобы больные были стойкими к действию малярии. Именно поэтому у гетерозиготных лиц уровень приспособления – выше, чем у гомозиготных. Это явление известно под названием гетерозиготное преимущество.

 

  Именно через это преимущество, болезнь по-прежнему очень распространена, особенно часто она встречается среди населения в связи с адаптивным преимуществом гетерозигот, особенно среди людей, предки которых происходят из тех территорий, где малярия была широко распространена, в частности, из Африки, Средиземноморья, Индии и Ближнего Востока. Ранее, эпидемии малярии часто наблюдались на территории Южной Европы, однако это заболевание было полностью ликвидировано здесь в середине ХХ века и сейчас не встречается за исключением редких спорадических случаев.

 

     Возбудитель малярии имеет сложный жизненный цикл, часть которого проходит в эритроцитах (красных кровяных тельцах). У носителей серповидно-клеточной анемии, наличие малярийных паразитов приводит к тому, что измененные кровяные тельца (с дефектным типом гемоглобина) разрываются преждевременно, вследствие чего плазмодий (возбудитель малярии) не может воспроизвести эти клетки.

 

       Кроме того, полимеризация гемоглобина влияет в первую очередь на способность паразита переваривать Hb. Таким образом, в тех районах, где распространена малярия, шансы людей на выживание в действительности увеличиваются, если они являются носителями серповидно-клеточной болезни.

 

    В США, где малярия почти не встречается, распространенность серповидно-клеточной анемии среди чернокожего населения ниже (около 0,25%), чем в Западной Африке (около 4,0%) и, стоит отметить, этот уровень постоянно снижается. Если не учитывать положительное влияние серповидно-клеточной анемии на население стран Африки, то мутация, вызывающая это заболевание абсолютно - не полезна для человеческой популяции, именно поэтому, она, скорее всего, в результате селективного отбора исчезнет. Другим фактором, ограничивающим распространение серповидно-клеточных генов в Северной Америке, является отсутствие культурной склонности к полигамии (которая характерная для исламских стран).

 

 

      СКА наследуется от родителей по таким же принципам, как и группа крови, цвет и структура волос, цвет глаз и другие физические черты. Тип гемоглобина человека в красных клетках крови зависит от того, какие гены гемоглобина были унаследованы от родителей. Если один из родителей имеет серповидно-клеточную анемию (SS), а другой имеет серповидно-клеточную особенность, то есть является лишь носителем болезни (АS), то в таком случае существует 50% вероятность наследования ребенком, как болезни, так и признака. Если оба родителя имеют серповидно-клеточный признак (АS), то ребенок с вероятностью 25% (1 из 4) будет больным (SS). 

Более детальную информацию о Серповидно-клеточной анемии Вы можете найти в статье:

"Серповидно-клеточная анемия (часть вторая)".