Генетические заболевания : Аутосомно-доминантные болезни

     Гетерозиготная СГ является распространенным генетическим заболеванием, встречающимся в общей популяции в большинстве стран у 1:500 человек.Гомозиготная СГ проявляется  намного реже  и встречается в 1:1000000 новорожденных.
   Гетерозиготную СГ, как правило, лечат статинами, секвестрантами желчных кислот или другими гиполипидемическими средствами, снижающими уровень холестерина. Обычно, первое обнаружение СГ у больных требует проведения генетической консультации. Гомозиготная СГ требует серьезного лечения, поскольку медикаментозная терапия часто не дает достаточного эффекта, и может требовать других видов лечения, включая аферез ЛПНП (удаление ЛПНП, данный метод имеет сходство с диализом или плазмоферезом) и, в отдельных случаях, трансплантацию печени.
 

Физикальные признаки
      Обычно, высокий уровень холестерина, особенно в молодом возрасте, не вызывает никаких симптомов. Холестерин может откладываться в различных частях тела и может быть видимым снаружи, например, в желтоватых пятнах вокруг век (ксантелазма), на внешней границе радужной оболочки глаза (роговичная дуга) и в виде комков в сухожильях рук, локтей, коленей и стоп, особенно ахилловом сухожилии (ксантома сухожилия).

Изменения в системе кровообращения
     Ускоренное отложение холестерина на стенках артерий приводит к атеросклерозу, который является основной причиной сердечно-сосудистых заболеваний. Самой распространенной проблемой при СГ является развитие ишемической болезни сердца (атеросклероз коронарных артерий, поставляющих сердце кровью) в более раннем возрасте, чем можно было бы ожидать в общей популяции. Это может привести к стенокардии (сжатие в груди при физической нагрузке) или сердечного приступа. Реже страдают артерии головного мозга, что может привести к транзиторной ишемической атаке (короткие эпизоды слабости в одной стороне тела или неспособность говорить), а иногда к ишемическому инсульту. Периферический облитерирующий эндартериит (закупорка артерий ног) происходит в основном у людей с СГ, которые курят, что может вызвать боль в икроножных мышцах при ходьбе, и во время отдыха (перемежающаяся хромота) и проблемы связанные с уменьшением кровоснабжения ног (например гангрена).
      Если липиды начали проникать в аортальный клапан (клапан сердца между левым желудочком и аортой) или восходящую аорту (непосредственно над клапаном), утолщение стенок аорты может привести к сужению прохода, что называется аортальным стенозом. Надклапанный аортальный стеноз (отвердения аорты выше уровня аортального клапана) может проявляться  более чем в половины гомозиготных пациентов, в то время как гетерозиготные реже бывают пораженными. Аортальный стеноз характеризуется одышкой, болями в груди, временными головокружениями или потерей сознания и часто симптомы напоминают стенокардию.
      С возрастом увеличивается риск заболевания атеросклерозом и у тех, кто курит, имеет диабет, высокое кровяное давление и семейную историю сердечно-сосудистых заболеваний.
 

Измерение уровня липидов в крови
      Уровень холестерина временами может быть установлен во время рутинного медицинского обследования для медицинского страхования или прохождения медосмотров при трудоустройстве. Врач может назначить исследование крови (развернутую липидограму) когда наблюдаются внешние физические признаки, такие как ксантелазма, ксантома, роговичная дуга, развиваются симптомы сердечно-сосудистых заболеваний или кто-то из членов семьи имел СГ. Результаты анализа, соответствующие гиперлипопротеинемии типа IIa соглано классификации Фредриксон, как правило, сопровождаются: повышенным уровнем общего холестерина, заметным повышением уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), нормальным уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и нормальным уровнем триглицеридов. ЛПНП, как правило, выше 95-ти процентилей, т.е. 95% здорового населения будет иметь более низкий уровень ЛПНП, хотя у больных с апо-В мутациями ЛПНП есть ниже этого уровня в 25% случаев. Уровень холестерина может быть значительно
выше у пациентов СГ, страдающих ожирением.

Анализ мутаций
      В случае обнаружения изолированных высоких ЛПНП и клинических критериев (порой несколько отличаются в зависимости от страны), должны проводиться генетические тесты мутаций ЛПНП-рецепторов и апо-В мутаций. Мутации проявляются в 50 - 80% случаев, а те, не имеющие мутаций часто имеют более высокий уровень триглицеридов и в действительности могут иметь и другие причины для высокого уровня холестерина, такие как комбинированная гиперлипидемия в связи с метаболическим синдромом.   

Дифференциальная диагностика
    СГ необходимо отличать от семейной комбинированной гиперлипидемии и полигенных гиперхолестеринемий. Генетический скрининг в таком случае позволяет четко провести дифференциальную диагностику. Уровень липидов и наличие ксантом могут подтвердить диагноз. Ситостеролемия и церебротендинальный ксантоматоз - два редких состояния, которые могут также проявляться преждевременным атеросклерозом и ксантомами. Последнее состояние может также вызывать неврологические или психические проявления, катаракту, диарею и скелетные аномалии.

Генетика
      Распространенным генетическим дефектом в СГ являются мутации ЛПНПР (встречаются в 1:500 случаях в зависимости от численности населения), апо-В мутации (встречаются в 1:1000), мутации гена PCSK9 встречаются менее чем в 1:2500 человек и ЛПНПРАБ1. Родственная болезнь ситостеролемия, которая имеет много общего с СГ и характерные особенности накопления холестерина в тканях, в связи с мутациями генов ABCG5 и ABCG8.  

ЛПНП-рецептор
Схематическое описание белка ЛПНП-рецептора.
      Ген ЛПНП-рецептора находится на коротком плече хромосомы 19 (19p13.1-13.3). Он состоит из 18 экзонов и охватывает 45 пар оснований, также белок продукта гена содержит 839 аминокислот в зрелой форме. Одна аномальная копия (гетерозиготная) СГ вызывает сердечно-сосудистое заболевание в возрасте от 50 лет примерно в 40% случаев. Наличие двух ненормальных копий (гомозиготы) приводит к ускорению появления атеросклероза в детстве включая вызванные им осложнения. Уровень ЛПНП в плазме обратно пропорционален активности ЛПНП-рецептора (ЛПНПР). В гомозиготах деятельность ЛПНПР составляет менее 2%, тогда как гетерозиготы имеют дефективную обработку ЛПНПР в пределах 2-25% в зависимости от характера мутаций. Известно более чем 1000 различных мутаций.
      Есть пять основных классов СГ согласно ЛПНЩР мутаций:
• I класс: ЛПНПР вообще не синтезируется.
• II класс: ЛПНПР не транспортируется правильно с эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи для выражения на поверхности клетки;
• III класс: ЛПНПР не связывают, надлежащим образом, ЛПНП на поверхности клетки в связи с дефектом в любом аполипопротеине B100 (R3500Q) или ЛПНП-Р);
• IV класс: ЛПНПР, граничащей с ЛПНП, должным образом, не собирается во впадинах покрытых клатрином для рецепторно-опосредованного эндоцитоза.
• V класс: ЛПНПР не возвращается на поверхность клетки.

Апо-В
    Апо-В, в своей форме Apo-B100, является основным аполипротеином или белковой частью липопротеиновой доли. Его ген находится на второй хромосоме (2p24-p23) между 21,08 и 21,12 Mb длины. СГ часто связана с мутацией R3500Q, вызывающей замену аргинина глютамина в позиции 3500. Мутация расположена на части белка, который обычно сочетается с ЛПНП-рецептором, однако связывание нарушено в результате мутаций. Как и в случае с ЛПНПР, количество аномальных копий определяет тяжесть гиперхолестеринемии.

PCSK9
     Мутации в гене белковой конвертазы субтилизина / кексина типа 9 (PCSK9) были связаны с аутосомно-доминантной (т.е. нужна только одна аномальная копия) СГ как было показано в 2003 году. Ген расположен на первой хромосоме (1p34.1-P32) и кодирует 666 аминокислот белка, который экспрессируется в печени. Было высказано мнение, что PCSK9 вызывает появление СГ в основном за счет сокращения числа ЛПНП рецепторов в клетках печени.

ЛПНЩРАБ1 (LDLRAP1)
      Аномалии в гене ARH, также известном как ЛПНПРАБ1, были впервые описаны на примере одной семьи в 1973 году. В отличие от других причин, 2 мутантные копии гена являются необходимыми для развития СГ (аутосомно-рецессивный вид наследования). Мутации гена, как правило, вызывают синтез сокращенного белка. Реальная роль этого явления не вполне понятна, однако, очевидно,  что она отыгрывает определенную функцию в связях между ЛПНП-рецепторами и углублениями покрытыми клатрином. Пациенты с аутосомно-рецессивной гиперхолестеринемией, как правило, имеют более тяжелые проявления болезни, чем гетерозиготы с мутациями ЛПНПР, но несколько легче, чем гомозиготы с мутациями гена ЛПНПР.

Патофизиология
      Холестерин синтезируется в ферментативном метаболическом пути с привлечением HMG-КоА-редуктазы.
Холестерин-ЛПНП обычно циркулирует в организме в течение 2,5 дней, а затем соединяется с ЛПНП-рецептором в клетках печени, подвергаясь эндоцитозу, что приводит к усвоению. ЛПНП удаляется с кровотока, синтез холестерина в печени подавляется, за счет снижения активности HMG-КоА-редуктазного пути. В СГ функция ЛПНП-рецептора нарушается или является отсутствующей, а ЛПНП циркулируют со средней продолжительностью 4,5 дня, что приводит к значительному увеличению уровня холестерина-ЛПНП в крови с нормальным уровням других липопротеидов. Во время мутаций апо-В, пониженное сочетание частиц ЛПНП с рецептором приводит к повышению уровня холестерина ЛПНП. Сегодня точно не известно, как мутации PCSK9 и ARH вызывают дисфункцию ЛПНП-рецептора в мутации.
      Хотя атеросклероз возникает в той или иной степени у всех людей, у пациентов с СГ он развивается ускоренно, в связи с избыточным уровнем ЛПНП. Степень тяжести развития атеросклероза зависит от количества ЛПНП-рецепторов, которые все еще остаются выраженными и степенью нарушения функции этих рецепторов. Во многих гетерозиготных пациентов с СГ, функция рецептора является лишь частично нарушенной и уровень ЛПНП остается относительно низким. В более серьезных гомозиготных формах, рецептор вообще не является выраженным.
      Некоторые когортные исследования СГ позволяют предположить, что дополнительные факторы риска, как правило, играют существенную роль в развитии атеросклероза, когда у пациента есть ген СГ. В дополнение к классическим факторам риска, таких как: курение сигарет, высокое кровяное давление (артериальная гипертензия, АГ) и диабета, генетические исследования показали, что общие нарушения в гене протромбина (G20210A) увеличивают риск сердечнососудистых заболеваний у пациентов с СГ.
     Несколько исследований показали, что высокий уровень аполипопротеина А был дополнительным фактором риска для развития ишемической болезни сердца. Повышений риск также был обнаружен у пациентов с особым генотипом ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, англ. Angiotensin-converting enzyme ACE).

Тесты для выявление СГ
      Хотя, экономически эффективным подходом для пациентов считается поиск случаев заболевания СГ среди членов семей, известны и другие предложенные стратегии, такие как общая проверка в возрасте от 16 лет. Последний подход может быть менее рентабельными в краткосрочной перспективе (5-10р), однако для долгосрочной перспективы такие исследования были бы чрезвычайно эффективными, ведь удалось бы обнаружить носителей соответствующих генов и заниматься ранней профилактикой заболевания.
 

Гетерозиготна форма СГ
      СГ, как правило, в стандартных ситуациях, лечится препаратами из группы статинов. Статины действуют путем ингибирования фермента С-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим-А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) в печени. Одновременно в печени образуется больше ЛПНП-рецепторов, которые способствуют удалению циркулирующих ЛПНП с кровотока. Статины эффективно снижают уровень холестерина и уровень ЛПНП, хотя иногда требуется дополнительное лечение другими лекарственными препаратами, например, секвестрантами желчных кислот (холестирамином или колестиполом), препаратами никотиновой кислоты или фибратами.
      Необходим контроль и за другими факторами риска сердечнососудистых заболеваний, поскольку риск остается несколько повышенным, по сравнению с общей популяцией, даже если уровень холестерина контролируется. Специалисты рекомендуют, чтобы решения приняты насчёт лечения пациентов больных СГ с помощью статинов не базировались на обычных средствах прогнозирования риска (например, меры, предлагаемые исходя из Фремингемського исследования), поскольку они склонны недооценивать риск сердечнососудистых заболеваний у этой группы больных. В отличие от остального населения, СГ имеет высокий уровень холестерина от рождения, увеличивая риск возникновения болезни в семье. До введения статинов, клофибрат (старший препарат из группы фибратов, часто является причиной возникновение желчных камней), пробукол (особенно в случае образования больших ксантом) и тироксин, использовались для снижения уровня холестерина-ЛПНП.
      Неоднозначным является использование эзетимиба, препятствующего абсорбции холестерина в кишечнике. Хотя он снижает уровень холестерина-ЛПНП, это не проявляется в улучшении маркера атеросклероза известного как утолщение комплекса интима-медиа. Следовательно, полученная польза от лечения эзетимибом при лечении СГ на сегодня является неизвестной.
      На сегодняшний день нет интервенционных исследований, которые бы непосредственно показывали преимущества снижения смертности от уменьшения уровня холестерина у больных СГ. Скорее всего, преимущества становятся очевидными в зависимости от числа проведенных испытаний у людей, имеющих полигенную гиперхолестеринемию (в которой наследственность играет меньшую роль). Тем не менее, обсервационное исследование большого Британского реестра показали, что смертность у больных СГ начала несколько снижаться с начала 1990-х, когда были введены для лечения статины.

Гомозиготна форма СГ
      Гомозиготна СГ труднее поддается лечению. ЛПНП-рецепторы функционируют минимально, если вообще действуют. Только высокие дозы статинов, часто в сочетании с другими препаратами являються умеренно эффективными для улучшения уровня липидов. Если с помощью медикаментозной терапии не удается снизить уровень холестерина, может быть использован аферез ЛПНП, то есть удаление ЛПНП из крови в процессе, который напоминает диализ. В очень тяжелых случаях может рассматриваться вопрос о трансплантации печени, это обеспечит печень нормальными действующими ЛПНП-рецепторами и приведет к быстрому улучшению уровня холестерина, но тогда увеличивается риск появления осложнений от самой трансплантации (таких, как реакция отторжения трансплантата, инфекция или негативное влияние от цитостатического лечения необходимого для прекращения реакции организма на трансплантат). Другие хирургические методы включают: частичное шунтирование подвздошной кишки, в которой часть тонкой кишки не участвует в всасывании питательных веществ, отсюда и холестерина, кроме того, портокавальный анастомоз, при котором воротную вену связывают с нижней полой веной, позволяющей крови с питательными веществами из кишечника обходить печень. Торможение микросомального белка трансфера триглицеридов, например, с помощью препарата AEGR-733, который на сегодня исследуется и вливания рекомбинантного человеческого белка аполипопротеина A1 исследуемого как вариант лечения. Генная терапия, предположительно, является будущей альтернативой в лечении.

Дети-пациенты
      Учитывая, что СГ присутствует с рождения и атеросклеротические изменения могут начаться на раннем этапе жизни, иногда необходимо лечение молодых людей, или даже подростков с признаками сердечнососудистых заболеваний, которые у обычных людей должны проявиться в более зрелом возрасте. Для большей безопасности, многие врачи предпочитают использовать у детей секвестранты желчных кислот и фенофибраты, поскольку они лицензированы для детей. Тем не менее, статины представляются безопасными и эффективными, как для детей старшего возраста, так и для взрослых.
      Междисциплинарная группа экспертов в 2006 году проинформировала, что раннее комбинированное лечение у детей с гомозиготной СГ с самым высоким риском должно осуществляться с помощью афереза ЛПНП, статинов и ингибиторов поглощения холестерина.

Эпидемиология
      В большинстве исследуемого населения, гетерозиготная  СГ встречается примерно в 1:500 людей, но не у всех проявляются соответствующие симптомы. Гомозиготная СГ встречается примерно в 1:1.000.000 случаев.
Мутации ЛПНПР чаще встречаются среди определенных групп населения, в связи с генетическим феноменом, известным как эффект основателя - они были основаны небольшой группой людей, один или несколько из которых были носителями мутаций. Африканеры, франко-канадцы, ливанские христиане и финны имеют высокие показатели особых мутаций, которые делают СГ слишком присущей этим группам. АпоВ мутации чаще встречаются в Центральной Европе.

История
     Норвежский врач профессор К. Мюллер впервые связал физические признаки, высокий уровень холестерина и аутосомно-доминантное наследование в 1938 году. В начале 1970-х и 1980-х годов, генетическую причину СГ описал профессор Джозеф Л. Гольдштейн и профессор Майкл С. Браун в Далласе, штат Техас. Сначала, они обнаружили повышенную активность HMG-КоА-редуктазы, но исследования показали, что это не объясняет крайне аномальный уровень холестерина у пациентов с СГ.
      Тогда, акцент был смещен в сторону объединения ЛПНП со своим рецептором, и последствия нарушенного сочетание при метаболизме, что оказалось основным механизмом СГ. Впоследствии многочисленные мутации в белке были непосредственно определены методом секвенирования. В 1985 году они получили Нобелевскую премию по медицине за открытие холестерина и метаболизма липопротеидов.