Генетические заболевания : Заболевания сцепленные с Х хромосомой

  Это заболевание также известное как "дефицит стероидной сульфатазы" или Х-сцепленный рецессивный ихтиоз Лечение заболевания в основном симптоматическое и направленное на преодоление кожных проявлений этой генетической болезни.

 

    
     Рецессивный Х-сцепленный ихтиоз был отделен от других клинических форм ихтиоза в 1960-х годах в связи с развитием молекулярных методов диагностики.

 

 

  Основные симптомы ХСИ включают в себя шелушение кожи, особенно на шее, туловище и нижних конечностях. Наиболее пораженными областями, как правило, есть места сгиба в участках суставов. Кожа у больных, обычно выглядит так, будто покрытая чешуей, диаметр которой больше 4 мм, она может быть темно-коричневого или серого цвета. В течение лета, симптомы болезни могут несколько облегчаться.

 

 

   XСИ в основном диагностируется на основании результатов анализов, ведь симптомы заболевания могут появиться как через несколько часов после рождения, так и на протяжении первого года жизни ребенка (при легкой форме болезни). Диагноз, как правило, ставит дерматолог, который также, как правило, составляет план лечения. Дефицит фермента STS подтверждается при осуществлении клинически доступного биохимического анализа.

    Выявление носительства у матери может быть проведено с помощью генетического тестирования матерей сыновей, пораженных этим заболеванием. Также может быть проведен молекулярный анализ ДНК, который направлен на выявление делеций или мутаций, он может быть особенно полезным при оценке риска заболевания у людей, со связанными медицинскими расстройствами. Кроме того возможно осуществление пренатальной диагностики, с помощью использования биохимических или молекулярных тестов. Однако, использование дородовой диагностики для выявления заболеваний, которые считаются вполне доброкачественными, вызывает серьезные этические вопросы и требует генетического консультирования.

     Генетика

 

    Ген STS расположен на Х-хромосоме, его локус Xp22.3. То есть, это расстройство – является сцепленным с полом и влияет на мужчин и женщин по разному (с разной частотой). Двадцать третью пару хромосом, как правило, называют "половыми-хромосомами". Женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины одну Х и одну Y хромосому. Таким образом, у здоровых людей, мужчины имеют одну копию гена STS а женщины две копии. Этот ген при инактивации Х-хромомосомы частично теряет свою функциональность, то есть у женщин, как правило, уровень фермента STS выше, чем у мужчин.

    
    XСИ может возникать из-за новых делеций или мутаций гена STS, однако чаще это заболевание наследуется от матери, которая является носителем. Гемизиготная делеция или мутация гена STS у мужчин приводит к полному отсутствию соответствующего фермента, тогда как женщина является лишь носителем мутации или делеции гетерозиготных нормальных копий гена STS. У женщин, которые несут мутированную копию гена STS, активность фермента лишь несколько снижается. Именно поэтому на ХСИ чаще болеют мужчины, хотя лица мужского пола с аномальным числом половых хромосом (45, X и 47, XXY), которые также несут STS делеции или мутации могут быть исключениями из этого правила. 
 

  Кроме того на ХСИ может заболеть и женщина, однако только в том случае, если ее отец был поражен болезнью, а ее мать была носителем дефектного гена, тогда эта женщина наследует мутировавшие копии гена STS на обеих Х хромосомах.

 

 

   Поскольку в большинстве случаев, заболевание возникает из-за наследования дефектного гена STS от матери, которая является его носителем, то каждая мать обязательно должна сделать ферментный анализ или пройти ДНК-тест, если этот случай заболевания - первый в семье. Если же в семье уже были известны случаи заболевания, то статус носителя может быть присвоен на основе анализа родословной.

 

   Мужчины с XСИ будут передавать Х-хромосому, которая содержит мутированный ген STS каждой из его дочерей, которая будет - носителем. Однако, все потомки мужского рода будут здоровы, поскольку от отца они получают нормальную Y хромосому.

  
  Женщины-носители делеции или мутации STS имеют 50% вероятность передачи этого дефектного гена потомкам. Таким образом, каждый ребенок мужского пола имеет шанс 50% унаследовать XСИ, а каждый ребенок женского пола имеет шанс 50% быть носителем расстройства. Любой человек, унаследовавший нормальную копию гена от матери - не будет больной и будет иметь очень низкую вероятность иметь ребенка с этой болезнью.

 

  Однако, через случайную сегрегацию хромосом во время гаметогенеза, это заболевание может возникнуть, вероятность такого явления не зависит от того, сколько случаев расстройства было в семье к этому. Следует отметить, что этот (выше указанный) риск рождения больного ребенка основан на предположении, что больные мужчины или женщины носители имеют детей от здоровых мужчин или не-носителей женщин. Риск, того, что ребенок родится больным при союзе между ХСИ мужчиной и женщиной-носителем - возрастает многократно.

    
   Медицинские нарушения, связанные с болезнью.

 

  Кроме шелушение кожи ХСИ обычно не связан ни с каким другим медицинским отклонением. Иногда у больных ХСИ может быть непрозрачная роговица, однако это незначительное отклонение не влияет на зрение пациента. Известны случаи крипторхизма (это состояние, при котором одно или оба яичка не находятся на своем месте в мошонке. У некоторых больных наблюдается умственная отсталость. Как считают ученые, она связана с делецией соседних к STS генов. Делеции, включающие ген SHOX могут привести к малому роста пациента, в то время как делеции гена KAL1 могут привести к гипогонадотропному гипогонадизму, который характерен для синдрома Кальмана.

 

   У женщин-носителей, как правило, таких проблем нет, но очень редко у них могут возникать трудности при родах, ведь фермент STS очень важен для нормальной работы плаценты. Именно поэтому врач-гениколог должен знать о том, что женщина является носителем заболевания.

 

  Фермент STS (EC 3.1.6.2), также известный как арилсульфатаза С, действует почти во всем организме человека, причем наибольшая его экспрессия в коже, печени, лимфатических узлах и плаценте, а ниже в тканях молочной железы и головного мозга. STS катализирует гидролиз стероидных сульфатаз, таких как сульфат эстрона и дегидроэпиандростерона сульфат (DHEAS), стероидных не-сульфатаз эстрадиола и Андростендиола, соответственно. При беременности, этот фермент участвует в процессе производства эстрогенов плацентой. Кроме того, фермент также влияет на процесс на образования стероидов надпочечниками и на превращение стероидных сульфатаз в других тканях.

 

    Однако, важнейшее значение этот фермент имеет для кожи. Дефицит фермента приводит к тому, что кожа становится сухой, сильно шелушится и становится похожей на кожу ихтиозавров.

    Согласно последним исследованиям, аномалии кожи, которые возникают при ХСИ,  могут быть связаны с накоплением сульфата холестерола в наружном слое эпидермиса, что приводит к нарушению защитной функции и к освобождению корнеоцитов.

 

 

    Так как ХЗИ вызвана мутацией гена, то не существует никаких препаратов, которые бы позволили полностью вылечить болезнь. Одной из целей лечения является снижение масштабов шелушение кожи путем удаления избыточного количества ороговевающим чешуек, и сохранить кожу увлажненной. Это может быть достигнуто с помощью различных кремов:

 

 - кератолитические агенты, такие как лактат аммония (Lac-Hydrin) используются для удаления ороговевшего слоя корнеоцитов;

 - местный изотретонин;

 - рецепторно-селективный ретиноид тазаротен

 

Продолжаются исследования, направленные на исследование методов генной терапии для лечения ХСИ.