Генетические заболевания : Болезни обмена углеводов

     Впервые заболевание описал Goppert в 1917 году, позже, в 1956 г. группа ученых во главе с Германом Келкером (Herman Kalckar) определили, что это расстройство возникает из-за нарушения метаболизма галактозы. 
 

 

    Частота заболеваемости галактоземией составляет - 1 человек на 60000 новорожденных. Очень редко эта болезнь встречается в Японии и очень распространена среди такой этнической группы как ирландские кочевники (которых еще иногда называют ирландскими цыганами). Это объясняется инбридингом в пределах относительно небольшого генофонда. 

    Причины возникновения
 

  При нормальном метаболизме, лактоза, содержащаяся в продуктах питания (например, в молочных продуктах) под действием фермента лактазы, расщепляется, образуя глюкозу и галактозу. У людей, больных галактоземией, ферменты, необходимые для преобразования галактозы или отсутствуют, или же их уровень очень низок, что приводит к накоплению токсического галактозо-1-фосфата в различных тканях (как и в случае классической галактоземии), эти процессы приводят к гепатомегалии (увеличение печени), циррозу печени, почечной недостаточности, катаракте, повреждениям головного мозга и яичников. Без лечения, смертность детей грудного возраста с диагнозом галактоземия составляет около 75%. 
 

   Галактоземия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть ребенок будет больной только в том случае, если унаследует две копии дефектного гена (по одной от каждого родителя). Гетерозиготные лица считаются носителями болезни, ведь они наследуют один нормальный ген и один дефектный ген. Но, у носителей, как правило, тоже проявляются некоторые симптомы галактоземии, но, конечно, в очень умеренной форме. 

     Типы 

   Галактоза превращается в глюкозу под действием трех ферментов. Этот процесс известен под названием метаболический путь Лелуара. Соответственно, к количеству задействованных в процессе ферментов известно 3 типа галактоземии (1, 2 и 3 типа): 
 

   Порядок этих трех типов не совпадает с порядком тех ферментов, под действие которых попадает галактоза на пути Лелуара, ведь сначала действует GALK потом GALT и только после этого GALE, хотя во время этого процесса могут происходить различные изменения. 

Накопление галактозы приводит к активации определенных путей ее утилизации: 

     1. Обновление к галактиолу 

  У людей, больных галактоземией, накопление галактозы становится субстратом для ферментов, катализирующих процесс углеводного обмена (полиоловый путь). Первой реакцией в этой последовательности является превращение альдозы, (типа углеводов, содержащих альдегидную группу, к которому относится и галактоза) в сорбитол (углевод, который относится к классу многоатомных спиртов). Известно, что существует фермент, который называется альдозо-редуктаза, который является катализатором полиолового пути. Этот фермент превращает галактозу в ее спиртовую форму, галактиол. Однако галактиол не переходит на следующий этап полиолового пути с помощью фермента полиол-дегидрогеназы. Таким образом, галактиол не выполняет никаких функций и просто накапливается в тканях организма и выводится с мочой больных галактоземией. Накопление галактиола приводит к появлению многих осложнений, которые возникают у больных галактоземией. Его высокая концентрация была обнаружена у больных с классической галактоземией (дефицит GALT), а также  у больных на дефицит галактокиназы и дефицит эпимеразы. 

     2. Окисление до галактоната 

     Галактоза, которая накапливается в организме больных галактоземией может принимать участие и в другой, (альтернативной к предыдущей) реакции, окислении до галактоната (галактоновой кислоты). 

       Подробный механизм образования галактоната, на сегодня не известен. Однако ученые предполагают, что под действием фермента галактодегидрогеназы происходит превращение галактозы в галактонолактон, который затем спонтанно или под действием определенных ферментов превращается в галактонат. После образования галактоната может начаться пентозофосфатный путь. Таким образом, окисление до галактоната, служит альтернативной формой метаболизма галактозы. То есть, этот процесс можно назвать менее вредным для организма, чем накопление галактиола. 

     Диагностика 

    В США дети регулярно проверяются на наличие галактоземии, поэтому в подавляющем большинстве случаев, если устанавливается диагноз - галактоземия, то это происходит в детском возрасте, что очень важно для дальнейшего лечения. У младенцев, пораженных галактоземией, обычно присутствуют симптомы:
 

     Каждый из этих симптомов может появиться не только при галактоземии, именно поэтому врачи часто не могут быстро установить точный диагноз. К счастью, у большинства больных, галактоземия диагностируется почти сразу после рождения. Если в семье несколько случаев заболевания галактоземией, то врачи могут осуществить пренатальную диагностику путем проведения анализа околоплодных вод (амниоцентез) или исследования плаценты (биопсия хориона или CVS). 
 

     Тестирование на наличие (или отсутствие галактоземии) проводится также с помощью анализа крови (кровь берется из пяты ребенка) или мочи. При исследовании этих анализов, проверяется наличие трех ферментов, необходимых для расщепления лактозы, (который содержится в молоке и молочных продуктах) на глюкозу и галактозу (которые организм использует для образования энергии). У человека, больного галактоземией, как правило, нет  какого-либо из этих ферментов, и поэтому в крови или моче наблюдается высокий уровень галактозы.

     Галактоземию, обычно обнаруживают во время скрининга новорожденных. Галактоземия может серьезно повлиять на этих детей, приведя при этом к необратимым последствиям, или даже смерти больного ребенка на протяжении первых дней жизни. Именно поэтому, важно, чтобы новорожденный ребенок прошел обследование на наличие любых метаболических отклонений. То есть, галактоземия может быть обнаружена еще до первого приема грудного молока или молочных смесей, содержащих галактозу. 

    Выявление расстройства не зависит от того употреблял ребенок белок или галактозу, именно поэтому наличие заболевания должно быть видно сразу после проведения анализов. Однако, полученные образцы нужно исследовать очень быстро, ведь, как правило ферменты разрушаются при хранении и от воздействия высоких температур. Однако сегодня во время скрининга новорожденных достаточно точно определяется наличие (или отсутствие) галактоземии. Для этого используют два известных скрининг тесты - тест Бутлера и тест Хилла (Beutler's test and the Hill test). Недавно появился еще один тест - "Florida test", который также достаточно точно определяет наличие заболевания. 

      Процесс исследования благодаря использованию теста Бутлера позволяет определить уровень ферментов у новорожденных. То есть, употребление смесей или грудного молока не влияет на результаты исследования и поэтому достаточно точно выявляет галактоземию, несмотря на то попадала ли в организм ребенка галактоза или нет. 

     Лечение 

    Единственным лечением при классической галактоземии является строгое воздержание от употребления галактозы и лактозы. Однако, даже при условии ранней диагностики и соблюдении диеты, со временем могут возникнуть следующие осложнения: нарушение речи, трудности при обучении, неврологические нарушения (например, тремор и т.д.). Однако эти симптомы не проявляются у больных галактоземией Дуарте, и вообще, этим пациентам часто не нужно ограничивать свой рацион. Младенцы с классической галактоземией не могут питаться грудным молоком, из-за присутствия там лактозы, поэтому, как правило, они употребляют смеси на основе соевого молока. 

   Галактоземию иногда путают с непереносимостью лактозы, но при галактоземии вероятность возникновения различных нарушений - выше. Ведь проблемы с усвоением организмом лактозы возникают или наследуются, из-за дефицита фермента лактазы. Проявлениями этого заболевания являются боли в животе после приема молочных продуктов, но нет никаких долгосрочных последствий воздействия болезни. В то время когда при галактоземии, употребление человеком продуктов, содержащих галактозу, может привести к необратимому повреждению органов. 

     Долгосрочные последствия галактоземии: