Генетические заболевания : Хромосомные синдромы

   Заболевание было идентифицировано как трисомия 21 хромосомы Жеромом Леженом в 1959 году. Синдром Дауна у плода может быть определен через амниоцентез (с риском повреждения плода и / или выкидыша) во время беременности, или у ребенка при рождении.

   Синдром Дауна является хромосомным расстройством, которое характеризуется наличием дополнительной копии генетического материала на 21-й хромосоме, во всей (трисомия 21) или в определенной его части (например, через транслокацию). Признаки и тяжесть заболевания вследствие наличия лишней копии сильно варьируется в зависимости от человека, его генетической истории и чистой случайности.

    Синдромом Дауна болеет 1 человек из 733 родившихся. Статистически эта болезнь чаще встречается среди взрослых родителей (как матери так и отца) за счет увеличения мутагенного воздействия на репродуктивные клетки некоторых родителей зрелого возраста. Другие факторы могут также играть свою роль. Синдром Дауна встречается во всех человеческих популяциях, аналогичные нарушения были выявлены также и у других видов, таких как шимпанзе и мыши.

    Часто синдром Дауна связан с некоторыми нарушениями когнитивных способностей и физического развития, и сопровождается определенным набором характерных черт лица больного. У больных, как правило, когнитивные способности развиты ниже среднего уровня, а их инвалидность, часто, меняется от легкой до умеренной. Известно много случаев, когда дети с синдромом Дауна, которые получили поддержку семьи, прошли соответствующую терапию и обучение, заканчивали среднюю школу и колледж и успешно работали. Средний уровень IQ больных детей составляет около 50, по сравнению с IQ здоровых детей, который составляет 100. Лишь небольшая доля пациентов имеет действительно высокий (тяжелый) степень умственной отсталости.

   Многие из общих физических особенностей синдрома Дауна могут появиться у людей со стандартным набором хромосом, в том числе:

- микрогения (ненормально маленький подбородок);
- непривычно круглое лицо;
- макроглоссия (выступающий или слишком увеличенный язык);
- миндалевидная форма глаз вызвана эпикантусом веки;
- покосившаяся вверх глазная щель (расстояние между верхней и нижней веками);
- короткие конечности;
- одна поперечная складка на ладони (вместо двух складок);
плохой мышечный тонус и больше нормального пространство между большим и указательным пальцами.

   Опасения в отношении здоровья людей с синдромом Дауна включают более высокий риск наличия врожденных пороков сердца, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рецидивирующих инфекций уха, обструктивного апноэ во сне, и дисфункции щитовидной железы.

    Интервенция в раннем детстве, скрининг общих проблем, индивидуальное лечение, поддержка семьи и профессиональная подготовка могут улучшить общее развитие детей с синдромом Дауна. Образование и надлежащий уход значительно улучшают качество жизни, несмотря на генетические ограничения.

    Признаки и симптомы

   Синдром Дауна может возникнуть из-за влияния нескольких генетических механизмов, которые в свою очередь приводят к тому, что признаки и симптомы развития заболевания отличаются в каждом отдельном случае через влияние генетических факторов и окружающей среды. До рождения, невозможно предвидеть того, какие симптомы, будут развиваться у ребенка с синдромом Дауна.

   Обычно у людей с синдромом Дауна проявляются все или некоторые из нижеперечисленных физических характеристик:

- микрогения (microgenia) (аномально маленький подбородок); 

-эпикантус (вертикальная кожная складка, прикрывающая медиальный угол глазной щели) - 80%;

-гипотония мышц (слабый мышечный тонус) - 80%;
-плоская переносица;
-поперечная ладонная складка-45%;
-высунутый язык (через особое строение рта либо увеличенного у миндалин язык) или макроглоссия - 65%;
-короткая, широкая шея - 45%;
-белые пятна на радужке, известные как пятна Брушфильда - 25%;

-чрезмерная слабость, включая нестабильность атланто-осевого сустава;

-аномальное расстояние между большим и указательным пальцами;

-клинодактилия 5-го пальца (искривленный мизинец) - 60%;

-большее число локтевых петель (существенно изменена дерматоглифика);

-«плоское лицо» - 90%;
-брахицефалия (аномальное укорочение черепа) - 81%;

-кожная складка на шее у новорожденных - 81%;

-гиперподвижность (гипермобильность) суставов - 80%;
-плоский затылок - 78%;
-короткие конечности - 70%;

-брахимезофалангия (укорочение всех пальцев в связи с плохим развитием средних фаланг - 70%;

- катаракта в возрасте старше 8 лет - 66%;
- зубные аномалии - 65%;
- «готическое» небо - 58%;
- врожденные пороки сердца - 40%;
- страбизм (косоглазие) - 29%;
- деформация грудной клетки - 27%;
- эпилептический синдром - 8%;
- стеноз или атрезия двенадцатиперстной кишки - 8%;
- врожденный лейкоз - 8%.

   У большинства людей с синдромом Дауна проявляются отклонения интеллектуального развития - несущественные (IQ 50-70) или умеренные (IQ 35-50), а у тех людей, которые имеют мозаичный синдромом Дауна этот показатель, обычно на 10-30 пунктов выше. Кроме того, больные могут иметь широкую голову и очень круглое лицо.

   Относительно речевых способностей, то понимание того, что говорят и способность сказать самому, существенно отличается, то есть у людей с синдромом Дауна эти способности обычно нарушены. Моторные навыки, направленные на осуществление точных движений часто отстают от общих моторных навыков (таких как хождение) и могут быть связаны с когнитивным развитием. Однако влияние заболевания на развитие общих моторных навыков тоже является существенным, однако очень отличается у каждого пациента. Так, например, некоторые дети начинают ходить примерно в 2 года, тогда как другие могут не ходить до 4 лет. Физиотерапия, и (или) участие в программах адаптированного физического воспитания (англ. APE), может улучшить развитие общих моторных навыков у детей с синдромом Дауна.
Такие параметры как рост, вес, окружность головы у детей с болезнью - меньше чем у здоровых детей того же возраста. Взрослые с синдромом Дауна, обычно имеют небольшой рост (средний рост мужчин составляет 157 см, а женщин - 144 см). У больных с синдромом Дауна существует повышенная предрасположенность к возникновению ожирения.

    Осложнения

   Люди с синдромом Дауна имеют более высокий риск возникновения многих болезней. Медицинские последствия дополнительного генетического материала является крайне изменчивыми, и могут повлиять на функции системы любых органов или на иные процессы организме. Некоторые проблемы возникают еще до рождения, а именно определенные пороки сердца. Другие проблемы становятся очевидными со временем, например эпилепсия.

   Врожденные пороки сердца

  Частота наличии врожденных пороков сердца у детей с синдромом Дауна составляет 50%. Атриовентрикулярный септальный дефект, также известный, как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородки сердца - является наиболее распространенной формой пороков сердца, которая встречается у 40% пораженных пациентов. Это расстройство тесно связано с вентикулосептальним дефектом (дефект межжелудочковой перегородки), который возникает примерно у 30% пациентов.

    Злокачественные опухоли

    Гематологические злокачественные опухоли, такие как лейкемия часто встречаются у детей с синдромом Дауна. В частности, риск возникновения острого лимфобластного лейкоза, по крайней мере в 10 раз чаще встречается у больных СД, в то время как мегакариобластная форма острого миелоидного лейкоза, по крайней мере в 50 раз. Переходный лейкоз является одной из форм лейкемии, которая редко встречается у здоровых людей, но поражает до 20% новорожденных с синдромом Дауна. Эта форма лейкоза, как правило, является доброкачественной и исчезает сама по себе в течение нескольких месяцев, хотя может и привести к другим серьезным заболеваниям. В отличие от гематологических злокачественных опухолей, солидные злокачественные опухоли являются менее характерными при СД, возможно через увеличенное число генов-супрессоров опухолей, которые содержатся в дополнительном генетическом материале.

    Заболевания щитовидной железы

   Люди с синдромом Дауна имеют повышенный риск дисфункции щитовидной железы - органа, играющего решающую роль в регуляции метаболизма. Снижение функций щитовидной железы (гипотиреоз) является наиболее распространенным явлением, которое встречается почти у трети заболевших. Оно может быть связано с отсутствием щитовидной железы при рождении (врожденный гипотиреоз) или с поражением щитовидной железы иммунной системой.

    Желудочно-кишечные расстройства

   Синдром Дауна увеличивает риск появления болезни Гиршпрунга, при которой нету нервных клеток, контролирующих функции части ободочной кишки. Это приводит к тяжелым запорам. Другими врожденными аномалиями, котрые чаще встречаются у людей с СД, являются: атрезия двенадцатиперстной кишки, кольцевидная поджелудочная железа и атрезия ануса. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и целиакия также более распространены среди людей с синдромом Дауна.

    Бесплодие

    Бесплодие наблюдается как среди мужчин так и среди женщин с синдромом Дауна. Мужчины, как правило, бесплодны, в то время как женщины имеют существенно более высокий уровень бесплодия по сравнению со здоровыми лицами. Женщины с синдромом Дауна имеют пониженную фертильность и часто их беременность заканчивается выкидышем или преждевременными родами. Без предимплантационной генетической диагностики, примерно половина из потомков больного тоже будут иметь заболевания. Мужчины с СД почти всегда бесплодны, в связи с нарушением сперматогенеза (развития сперматозоидов). Известны только три зарегистрированные случаи, когда мужчины с синдромом Дауна стали родителями собственных детей.

 

    Неврология

   Дети и взрослые с синдромом Дауна имеют повышенный риск развития эпилепсии и болезни Альцгеймера (БА). Риск возникновения БА у людей с синдромом Дауна увеличивается с 10-25% людей в возрасте до 50 лет, до 50% у больных на шестом десятке и до 75% на седьмом десятилетии жизни. Это резкое увеличение риска заболеваемости и распространенности деменции может быть одним из факторов, снижение продолжительности жизни у людей с синдромом Дауна.

    Офтальмология и отоларингология

    Среди пациентов с синдромом Дауна офтальмологические расстройства - очень распространенное явление. Почти половина этих больных имеет косоглазие, при котором два глаза не двигаются одновременно. Кроме того, часто встречаются проблемы с преломлением (рефракцией), которое требуют использования очков или контактных линз. Другими офтальмологическими заболеваниями, которые также часто возникают у больных, есть: катаракта (непрозрачность хрусталика) и глаукома (повышенное давление глаз). Могут возникать также пятна Брушфильда (маленькие белые или серовато-коричневые пятна на периферии радужной оболочки глаза).

    Другие осложнения

    В прошлом, до появления новых методов лечения, в 38-78% детей с синдромом Дауна наблюдалась потеря слуха. К счастью, с активной, тщательной диагностикой и лечением хронических заболеваний уха (например, воспаление среднего уха, у детей с СД), примерно 98% из них имеют нормальный уровень слуха.

    Неустойчивость атлантоосевого сустава встречается примерно у 15% пораженных людей, вероятно, из-за слабости связок. Это может привести к появлению таких неврологических симптомов как сдавление спинного мозга именно поэтому больным рекомендуется проходить периодические проверки, в частности, делать рентген шеи.

    Другие серьезные болезни включают иммунодефициты.

    Снижению риска заболевания многими видами рака

    Кроме негативных есть и положительные последствия заболевания синдромом Дауна, поскольку при этом заболевании существенно уменьшается вероятность возникновения многих распространенных злокачественных образований, кроме лейкемии и рака яичка, хотя пока что это не подтвержденная информация. Уменьшение числа случаев возникновения смертельных раковых заболеваний у людей с синдромом Дауна, связано с наличием опухолевых генов-супрессоров на 21 хромосоме, уменьшающих влияние экологических факторов, приводящих к развитию рака, или некоторым другим пока неопределенным факторам. Кроме снижения риска заболевания большинство видов рака, люди с синдромом Дауна также реже страдают от атеросклероза и диабетической ретинопатии.

    Генетика

   Недавно ученые создали трансгенных мышей, у которых присутствует дополнительная часть человеческой хромосомы 21 (в дополнение к обычному набору хромосом мыши). Дополнительный материал, который несет хромосома, может поступать несколькими различными способами. Типичный кариотип человека обозначается как 46, XX или 46, XY, с указанием 46 хромосом с XX размещением, которые типичны для женщин и 46 хромосом с расположением XY типичным для мужчин.

    Трисомия 21

    Трисомия 21 хромосомы (47, ХХ, +21) возникает вследствие нерасхождения половой хромосомы в процессе мейоза. Через нерасхождения гамет (т.е. спермы или яйцеклетки) появляется дополнительная копии 21 хромосомы; то есть эта гамета, имеет 24 хромосомы. В сочетании с нормальной гаметой, полученной от другого родителя эмбрион получает 47 хромосом, с тремя копиями 21 хромосомы. Трисомии 21 является причиной возникновения примерно 95% случаев синдрома Дауна, причем из них 88% вызвано нерасхождение в материнской гамете и только 8% нерасхождением в родительской гамете.

   Мозаицизм

   Трисомия 21 обычно вызвана нерасхождением гамет во время зачатия, то есть все эти клетки в теле есть дефектными. Однако, когда некоторые клетки в организме, являются нормальными, а другие клетки имеют трисомии 21, такое явление называется мозаичным синдромом Дауна (46, XX/47, XX, +21). Он может появиться одним из двух способов: нерасхождением во время раннего деления клеток у нормальных эмбрионов, что приводит к появлению части клеток с трисомией 21; или же эмбрион с СД чувствует нерасхождение и некоторые из клеток эмбриона возвращаются к нормальному хромосомному размещению. Мозаицизм наблюдается у 1-2% людей с синдромом Дауна.

    Робертсоновская транслокация

   Дополнительная копия 21 хромосомы, которая вызывает синдром Дауна, может быть связана с робертсоновской транслокацией в кариотипе одного из родителей. В этом случае длинное плечо 21 хромосомы прикрепляется к другой хромосоме, часто это 14 хромосома [45, XX, der (14; 21) (q10; q10)]. Люди с этой транслокацией фенотипически нормальны. Во время репродуктивного процесса, нормальное деление (расхождение) приводит к тому, что родительские гаметы имеют значительные шансы образовать гаметы с дополнительной 21 хромосомой, что в свою очередь влечет рождения ребенка с синдромом Дауна. Синдром Дауна, который возникает в результате этой транслокации ,часто называют семейным синдромом Дауна. Транслокация является причиной 2-3% случаев заболевания синдромом Дауна. При этом виде расстройства на вероятность возникновения синдрома не влияет возраст матери и вероятнее всего, причина транслокации связана в большей степени с родительским материалом, чем с материнским.

    Дублирования части хромосомы 21

    Редко, однако встречается дублирование определенной области хромосомы 21. Поскольку это приводит к появлению дополнительных копий некоторых, но не всех генов на хромосоме 21 (46, ХХ, DUP (21q)). Если регион, который дублируется, имеет гены, отвечающие за физические и психические характеристики синдрома Дауна, то такие люди будут иметь их. Данный вид встречается редко, в связи с чем, нет достоверных оценок его частоты.

   Скрининг

   Во время беременности, женщины могут пройти обследование на наличие у плода различных заболеваний. Многие стандартные пренатальные тесты могут обнаружить синдром Дауна. Как правило, тем семьям, которые имеют повышенный риск рождения больного ребенка, предлагается пройти генетическое тестирование (с помощью амниоцентеза, биопсии хориона или кордоцентез) и обратиться за генетической консультацией. Кроме того, эти процедуры следует сделать тем людям, у которых пренатальное тестирование указывает на наличие определенных отклонений.

   В США члены объединения акушеров и гениколога (ACOG) рекомендуют осуществлять неинвазивные процедуры скрининга и инвазивное тестирование всем женщинам, независимо от их возраста. Однако некоторые страховые компании возмещают только инвазивные процедуры и только в том случае, если возраст женщины более 34 лет, или если, согласно результатам неинвазивного скрининг-теста она находится в зоне повышенного риска.

   Амниоцентез и биопсию хориона считают инвазивными процедурами, ведь они связаны с введением определенных медицинских инструментов в матку и, соответственно, несет, хотя и незначительный, но все же риск нанесения травмы плоду или провокации выкидыша.

   Риск выкидыша после проведения биопсии хориона и амниоцентеза находится на уровне 1% и 0,5% соответственно. Есть несколько общих неинвазивных методов скрининга, которые также дают возможность выявления плода с синдромом Дауна. Они, как правило, осуществляются в конце первого триместра или в начале второго триместра. В связи с особенностями этих процедур, каждая из них имеет высокую долю ложно положительных результатов, то есть они часто показывают, что плод имеет синдром Дауна, даже тогда, когда этого заболевания нет.

   Именно поэтому такие результаты скрининга должны быть проверены до того, как будет установлен точный диагноз. Общие процедуры скрининга, которые используются, при тестировании для определения наличия синдрома Дауна приведены в таблице:

 

   Даже проведение лучшего неинвазивного скрининга, позволяет выявить синдром Дауна в 90-95% случаев, а уровень ложно-положительных результатов будет составлять примерно 2-5%. Неточности могут быть вызваны наличием нескольких плодов (которые очень редко встречаются при ультразвуковом исследовании), неправильно установленной датой начала беременности или нормальными изменениями в строении белков.

  Обычно, после положительного результата скрининга, он должен быть подтвержден с помощью амниоцентеза или биопсии хориона (CVS). Амниоцентез является инвазивной процедурой, которая включает в себя получение амниотической жидкости из амниотической полости и дальнейшее исследование клеток плода. Работа в лаборатории может занять несколько недель, но он позволяет выявить более 99,8% всех хромосомных проблем, при этом доля ложно-положительных результатов - значительно ниже.