Генетические заболевания : Хромосомные синдромы

    СА является классическим примером геномного импринтинга, ведь он, как правило, возникает вследствие делеции или инактивации генов на унаследованной от матери копии 15 хромосомы, в то время как, деятельность родительской копии (последовательность которой может быть нормальной), не влияет на процесс функционирования организма.

   Сестринским синдромом СА можно назвать синдром Прадера-Вилли,который возникает в связи с аналогичными дефектами, возникающими на унаследованных от отца генах и импринтингом материнских копий.

   СА назван в честь британского педиатра, доктора Гарри Ангельмана, который первым описал синдром в 1965 году. Ранее, для характеристики СА использовалось другое, альтернативное название - синдром счастливой марионетки (happy puppet syndrome), однако сегодня, официально этот термин больше не применяется, потому что он считается пренебрежительным. Людей с СА иногда называют "ангелами", из-за названия синдрома, их молодости и счастливого вида.

    История

   Д-р Гарри Ангельман, педиатр, который работал в Уоррингтон (прежнее название Ланкашир) впервые сообщил о трех детях с этим заболеванием в 1965 году и именно он назвал этих пациентов «Кукольные дети».

    История медицины полна интересных историй о том, как было обнаружено заболевание. Рассказ о синдроме Ангельмана является одной из таких историй. Это была абсолютная случайность, что более сорока лет назад (1964 год) врач встретил в разное время троих детей-инвалидов, в своей больнице в Англии. У них были различные отклонения и, на первый взгляд, казалось, что они поражены различными заболеваниями, однако д-р Ангельман почувствовал, что их заболевание возникло вследствие одной причине. Диагноз был поставлен исключительно на основе клинических проявлений, ведь с помощью доступных лабораторных исследований, врач не смог тогда предоставить научных доказательств того, что эти трое детей были больны одной болезнью. Именно поэтому Ангельман, не спешил публиковать свои догадки в медицинских журналах.

    Однако когда на отдыхе в Италии он случайно увидел нарисованную маслом картину в музее Castelvecchio в Вероне, под названием «Мальчик-марионетка». На этой картине был изображен мальчик, который смеялся, а тот факт, что его пациенты постоянно делали резкие движения, натолкнул доктора Ангельмана на мысль написать статью о троих детей под названием «Дети-марионетки». Конечно, это название нравилась не всем родителям, но она позволила объединить трех маленьких пациентов в одну группу. Позже название было изменено на синдром Ангельмана. Эта статья была опубликована в 1965 году и после начальной умеренной заинтересованности, о ней забыли почти до начала 80-х годов.
 
   Поздние упоминания о болезни стали появляться в США в начале 1980-х. В 1987 году, исследователи впервые заметили, что примерно у половины детей с СА отсутствует маленький участок 15 хромосомы (частичная делеция длинного плеча 15 хромосомы 15q).

    Распространенность

    Хотя распространенность синдрома Ангельмана на сегодня достоверно неизвестно, однако есть некоторые предварительные оценки количества больных. Лучшая доступная информация основываются на исследовании детей школьного возраста (6-13 лет) Швеции и Даниии, где синдром Ангельмана диагностировали за 8-летний период примерно у 45000 детей. Шведское исследование показало, СА встречается примерно у 1 человека на 20000, в то время как показатель исследования проведенного в Дании составил примерно 1 человека на 10000.

     Патофизиология

    Синдром Ангельмана возникает вследствие потери нормальных материнских копий генов в определенной области 15 хромосомы. Чаще всего это происходит путем делеции сегмента этой хромосомы. Другими причинами возникновения заболевания могут быть одноотцовская дисомия, транслокация или мутация одного гена в этой области.

   Обычно, здоровый человек получает две копии 15 хромосомы, одну от матери, другую от отца. Однако, область этой хромосомы, которая является очень важной для синдрома Ангельмана, экспрессия материнских и отцовских копий генов очень отличается. Это связано с гендерным эпигенетических импринтингом; биохимическим механизмом метилирования ДНК. У здорового человека, экспрессия материнской аллели - сильнее, тогда как отцовская аллель почти не проявляется. Если же материнские копии генов - удалены или мутированы, то это вызывает появление синдрома Ангельмана (если вследствие аналогичных механизмов потеряна отцовская копия, то это вызывает синдром Прадера-Вилли). Следует отметить, что тест на метилирование, который проводится для диагностики синдрома Ангельмана (дефект UBE3A) на самом деле направлен на поиск соседнего гена SNRPN (который имеет противоположный характер метилирования).

     Синдром Ангельмана может также быть результатом мутации одного гена. Этот ген (UBE3A), участвующего в метаболизме убиквитина) присутствует на обоих копиях хромосом (на родительской и на материнской), но его действие отличается от процесса метилирования (импринтинга). Инактивация отцовской копии гена UBE3A происходит в мозге (в гиппокампе и мозжечке), тогда как материнская аллель почти всегда остается активной.

   Наиболее распространенным генетическим дефектом, который приводит к появлению синдрома Ангельмана, является: делеция 4Mb (мега) материнской копии хромосомной области 15q11-13, которая вызывает отсутствие экспрессии родительской копии UBE3A в мозге. UBE3A кодирует деятельность E6-AP убиквитин лигазы, которая очень тщательно выбирает его субстраты. И именно выявление четырех субстратов Е6-AP позволило несколько понять возможные молекулярные механизмы, лежащие в основе возникновения синдрома Ангельмана.

   Начальные исследования, которые проводятся с помощью мышей, у которых отсутствует экспрессия материнской копии гена UBE3A, обнаружили серьезные отклонения в деятельности гиппокампа, которые нарушают процесс формирования памяти. В частности, наблюдаются отклонения в парадигмах обучения, особенно в тех процессах, которые зависят от деятельности гиппокампа - кондиционирование страхом.

   Кроме того, искусственное поддержание долгосрочной синаптической пластичности гиппокампа в области СА1 нарушает функционирование Ube3a-/ - у мышей. Это позволяет обеспечить связь между искусственной синаптической пластичностью гиппокампа и формированием гиппокамп-зависимой памяти в естественных условиях, и молекулярной природе синдрома Ангельмана.

Клинические признаки

   Ниже описаны характерные для синдрома Ангельмана клинические характеристики и частота их распространенности среди больных:

1. Характерны для всех (100%):

 - тяжелая функциональная задержка развития;
 - нарушение речевых функций (полное отсутствие или минимальное использование языка); невербальные навыки развиты лучше, чем вербальные;
 - расстройство моторных функций (нарушения движения, равновесия), как правило, атаксия ходы и (или) дрожание конечностей;
 - поведенческие отклонения: сочетание частого беспричинного смеха (улыбки), счастливого состояния, легкой возбудимости, частого хлопанья в ладоши, гипермоторного поведения, низкий уровень концентрации внимания.

2. Частые черты (характерны более чем для 80% больных):

 - задержка, непропорциональное увеличение окружности головы, которое, как правило, приводит к возникновению микроцефалии (абсолютной или относительной) до возраста 2 лет;
 - приступы судорог, которые обычно появляются в возрасте менее трех лет;
 - аномальные результаты ЭЭГ (электроэнцефалограммы), характерной особенностью которых является большая амплитуда и низкая временная динамика волн.

3. Связанные характеристики (характерные для 20 - 80% больных):

 - косоглазие;
 - гипопигментация кожи и глаз;
 - нарушение контроля над движениями языка, трудности при сосании и глотании;
 - гиперактивные сухожильные рефлексы;
 - проблемы с питанием в раннем детстве;
 - подняты, согнуты во время шествия руки;
 - выдвинута нижняя челюсть;
 - повышенная чувствительность к теплу;
 - широкий рот, широкий интервал между зубами;
 - нарушение сна;
 - частые слюнотечения, высунутый язык;
 - постоянное желание пить;
 - усиленные жевательные движения;
 - плоская затылок;
 - гладкие ладони.

    Нейрофизиология

   Одной из наиболее примечательных особенностей синдрома Ангельмана является его патогномонические нейрофизиологические характеристики. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) при этом расстройстве, очень отличается от ЭЭГ здоровых людей. Для больных СА распространенными являются три различных результаты ЭЭГ. Зачастую на электроэнцефалограмме появляются очень велоамплитудные ритмы с частотой 2 -3 Гц, крупнейшими являются отклонения в префронтальной зоне. Следующим наиболее распространенным нарушением является симметрический високовольтажный ритм частотой 4-6 Гц. Третья характерная картина, 3-6 Гц активность чередуется с острыми пиковыми волнами в затылочных отделах, и связан с закрытием глаз.

     Приступы смеха, никак не влияют на ЭЭГ и рассматриваются, исключительно как такие, которые не имеют никакого отношения к ЭЭГ.

     Лечение и уход

    На сегодня отсутствуют доступные эффективные лекарства  для преодоления синдрома Ангельмана. То есть все методы лечения направлены на поддержание нормального состояния больного и является, преимущественно, симптоматическими. Так, эпилепсию можно контролировать с помощью одного или нескольких типов противосудорожных лекарств. Однако, при определении типов противосудорожных препаратов, которые необходимы для симптома, возникают определенные трудности, которые обычно связаны с наличием нескольких типов приступов судорог, а не одного, как при обычной эпилепсии. Многие больные употребляют мелатонин, для лучшего сна, ведь расстройство часто влияет именно на процесс сна. Многие люди с синдромом Ангельмана спят не более 5 часов в день. Для поддержки, стимуляции нормальной работы кишечника часто используются мягкие слабительные средства, а осуществление физиотерапии на ранней стадии позволяет поддержать функциональность суставов.

    Больные СА, как правило, люди, которые имеют счастливый вид, они любят общаться с людьми и играть в разные игры. Однако, установление связи с другими людьми, общение с ними может сначала быть несколько трудным, но, поскольку дети с СА постепенно развиваются, у них возникает определенный характер, появляются разные способности и их начинают лучше понимать другие люди.

    В частности, люди с синдромом Ангельмана очень часто применяют невербальные средства общения, для того, что бы компенсировать ограниченные возможности речи. Часто, врачи отмечают, что их понимание развито гораздо больше, чем коммуникационные способности. Большинство больных, применяют, как правило, лишь 10-15 слов, если вообще разговаривает.

   Приступы судорог и беспричинный смех также являются последствиями развития заболевания. Актер Колин Фаррелл, автор Иан Ранкин (Ian Rankin), профессиональный бейсболист Дэйв Хендерсон и профессиональный хоккеист Питер Мак Дафф имеют сыновей с СА.

    Прогноз

   Тяжесть симптомов, возникающих при синдроме Ангельмана, отличаются в каждом конкретном случае. Некоторые люди, с легкой формой синдрома Ангельмана, имеют большой словарный запас и высокую степень самоконтроля. Однако  ходьба и использования простых языковых знаков может пострадать значительно сильнее.

   Раннее начало и постоянное проведение физиотерапии (которая направлена ​​на развитие точных движений) и коммуникационных свойств (языки), как полагают, исследователи, значительно улучшает прогноз (когнитивного и речевого развития) для больных СА.

   Кроме того, считается, что определенный генетический механизм, лежащий в основе расстройства, коррелирует с общим прогнозом для потерпевшего. Так, мутации в гене UBE3A, связанны с наименьшим влиянием болезни на организм, а крупные делеции 15 хромосомы - хуже влияют на больных  СА.

     Клинические признаки синдрома Ангельмана с возрастом меняются. В частности, реже встречаются такие проявления, как гиперактивность и плохой сон. Приступы судорог, тоже встречаются реже или вообще прекращаются, равно как и аномалии ЭЭГ. Для снижения частоты возникновения судорог, врачи рекомендуют употреблять специальные лекарственные препараты. Также следует отметить то, что частота и тяжесть приступов судорог часто влияет на процесс полового созревания девочек, больных СА, это влияние только краткосрочное. Черты лица меняются не существенно, однако многие взрослые с СА выглядят очень молодыми для своего возраста.

    Половое созревание и менструация начинается в нормальном возрасте. Половое развитие, как считают врачи, существенно не нарушается, о чем свидетельствует известный случай женщины с синдромом Ангельмана, которая родила ребенка женского пола, также больного этим синдромом.

   У большинства пациентов с СА наблюдается недержание мочи. Синдром Ангельмана - это не нейродегенеративный синдром, то есть его проявления можно уменьшить, если проводить необходимое лечение.

    Для больных  синдромом Ангельмана следует выбирать одежду без молний и кнопок, ведь только в таком случае они смогут одеться сами. Большинство взрослых могут есть ножом или ложкой и вилкой, а также могут научиться выполнять простую домашнюю работу.

   Общее состояние здоровья достаточно хорошее, продолжительность жизни - средняя. Характерные проблемы, возникающие у взрослых больных СА это: ожирение (больше у женщин), ускоренное прогрессирование сколиоза (если он присутствует). Ласковый характер, который является очень положительной чертой для маленьких детей, может иметь не очень хорошие последствия во взрослой жизни, однако эту проблему можно решить, окружив больных доброжелательной атмосферой и обеспечив соответствующее лечение и уход.