Генетические заболевания

   Патофизиология

   Дефицит фермента альфа-галактозидазы А (а-GAL А, кодируется геном GLA), который возникает из-за мутации, вызывает накопление гликолипида известного как глоботриаосилцерамид (сокращенно GB3, GL-3) в кровеносных сосудах, других тканях и органах. Такое накопление приводит к нарушению их нормального функционирования.

   Мутации ДНК, которые являются причиной возникновения заболевания, наследуются по рецессивному Х-сцепленому типу. Болезнь поражает гемизиготних мужчин (т.е. всех мужчин), а также гомозиготных и, во многих случаях гетерозиготных, женщин. В то время как у мужчин обычно проявляются серьезные симптомы, для женщин характерна вариация течения заболевания, оно может быть бессимптомным или с проявленем тяжелых симптомов. Эта изменчивость, как полагают, связана с Х-инактивационой моделью во время эмбрионального развития женщины.

    Симптомы

    Симптомы заболевания, как правило, впервые проявляются в раннем детстве и обычно их очень трудно понять. В связи с тем, что болезнь Фабри редко встречается в практике врачей это иногда приводит к установлению неверного диагноза. Проявления болезни, как правило, с возрастом человека ухудшаются.

    Боль

   Боль во всем теле или локализованные боли в конечностях (известный как акропарестезия) или желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) является характерным явлением для пациентов с болезнью Фабри.

   Считается, что акропарестезия при заболевании связана с повреждением периферических нервных волокон, передающих боль. Боль в желудочно-кишечном тракте, вероятно, обусловлена накоплением липидов в малых его сосудах, что в свою очередь, мешает кровообращению (ишемия кишечника), вызывая боль.

    Распространенным и серьезным следствием болезни являются осложнения, связанные с почками. Почечная недостаточность (уремия) может ухудшаться со временем. Протеинурия (которая может вызвать пенистость мочи) часто является первым признаком поражения почек. Конечная стадия почечной недостаточности у мужчин, как правило, наступает в 30-40 летнем возрасте, и является частой причиной смерти.

   Проявления со стороны системы кровообращения

   Сердечные осложнения возникают при накоплении гликолипидов в клетках сердца. Влияние на сердце с возрастом ухудшается, что может привести к увеличению риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Часто у больных наблюдается гипертония (высокое кровяное давление) и метаболические изменения (кардиомиопатия).

    Дерматологические проявления

   Ангиокератомы (маленькие, безболезненные папулы, которые могут появляться на любой части тела, но обычно появляются на бедрах, вокруг пупка, ягодицах, нижней части живота и в паху) тоже является распространенным симптомом.

  Ангидроз (отсутствие потоотделения) является распространенным симптомом в отличие от гипергидроза (повышенная потливость), который встречается значительно реже.

  Кроме того, у пациентов могут возникать симптомы подобные синдрому Рейно вместе с нейропатией (в частности, жгучая боль в конечностях).

    Поражение глаз

    При заболевании характерны также поражение глаз, а именно помутнение роговицы (известное как кератопатия). Кератопатия может проявляться и у бессимптомных носителей, но необходимо исключить любые другие причины ее появления (например, осадок препарата в роговице). Это помутнение не влияет на остроту зрения.

    Другие симптомы включают конъюнктивитный аневризмм, заднюю субкапсунальную катаракту, отек диска зрительного нерва, отек макулы, атрофию зрительного нерва и дилатацию сосудов сетчатки.

    Другие проявления

   Другими общими симптомами заболевания являются: усталость, невропатия (в частности, жгучая боль в конечностях), цереброваскулярные эффекты, приводящие к повышенному риску возникновения инсульта, шум в ушах (звон в ушах), головокружение, тошнота, неспособность набрать вес, электролитный дисбаланс, диарея и другие проявления.

    Диагноз

   Болезнь Фабри диагностируется в том случае, если присутствуют присущие болезни симптомы, а также после анализа крови с помощью которого определяют уровень активности альфа-галактозидазы. Однако, при установлении диагноза женщинам-носителям, он может вводить в заблуждение в связи с случайной природой X-инактивации. Хромосомный анализ гена GLA является наиболее точным методом диагностики, в связи с возможностью определения многих мутаций, вызывающих заболевания. Почечная биопсия может также указать на наличие болезни Фабри, если при обследовании будут определены избыточные накопления липидов.

   Естественно, что альфа-галактозидаза А (а-GAL А), вероятно, будет присутствовать только на очень низком уровне в крови, особенно у мужчин. У женщин в связи с моделью Х-инактивации уровень а-GAL А, как правило, является нормальным, даже если у пациента проявляются специфические симптомы. Sifap (инсульт у молодых пациентов) - проект, в котором будут исследовать связь между инсультом и болезнью Фабри.

    Ошибочно установлен диагноз болезни Фабри

    Педиатры равно как и терапевты, часто ошибаются при диагностировании болезни Фабри.

    Лечение

   До 2000-го года, лечения болезни Фабри было направлено на преодоление симптомов, возникающих при прогрессирования заболевания.

    В 2001 году начали применяться три направления ферментнозаместительной терапии (ФЗТ): альфа галактозидазы (Реплагал (Replagal), производство Shire) и бета галактозидазы (Фабразим (Fabrazyme), производство Genzyme).

   Лечение путем замены дефицитного фермента осуществляется инъекциями каждые две недели и является наиболее применяющимся методом. Стоимость этих препаратов - высокая (примерно $ 250,000 США в год / пациента) и остается непреодолимым барьером для многих пациентов в некоторых странах. Инфузия может осуществляться самим пациентом, медсестрой дома у больного или в медицинском учреждении. Ферментозаместительная терапия не является панацеей, но может помочь нормализовать обмен веществ и предотвратить прогрессирование заболевания, а также избежать повторения симптомов.

    Боль при болезни Фабри тоже утоляется благодаря ФЗТ, однако схемы лечения болевого синдрома могут также включать применение анальгетиков, противосудорожных, и нестероидных противовоспалительных препаратов.

    Упоминания о болезни Фабри в поп-культуре:

  - Доктор Хаус («Полный провал», 2 серия 6 сезона (эпизод 113)) центров для пациентов с болезнью Фабри;
  - «Клиника» (My Catalyst, сезон 3 эпизод 12) особенности диагностики болезни Фабри.