Словничок

 

     Біохімія
 

      Метилентетрагідрофолат редуктаза незворотно перетворює 5,10-метилентетрагідрофолат (субстрат) у 5-метилтетрагідрофолат (продукт). 
 

         5,10-метилентетрагідрофолат редуктаза використовується при перетворенні дезоксиуридинмонофосфат (дУМФ) на дезокситимінмонофосфат (дТМФ), який необхідний для синтезу тимідину.
 

  5-метилтетрагідрофолат використовується для перетворення гомоцистеїну (потенційно токсична амінокислота, відіграє роль у виникненні та прогресуванні серцево-судинних проблем, зокрема ішемічної хвороби серця та серцевої недостатності) в метіонін за допомогою ферменту метіонін-синтази. Варто також зазначити, гомоцистеїн може також бути перетворений в метіонін під дією фолато-незалежного ферменту, бетаін-гомоцистеїн-метилтрансферази метилентетрагідрофолат містить флавінові кофактори і використовує NAD(P)H у якості відновника.

       Структура 

   MTHFR (у ссавців) складається з N-кінцевого каталітичного домену і С-кінцевого регуляторного домену. MTHFR має не менше двох промоутерів і дві ізоформи (70 кДа і 77 кДа). 

      Регуляція  

         Активність метилентетрагідрофолат редуктази може бути пригнічена шляхом зв’язування цього ферменту з дигідрофолатом (ДГФ) і S-аденозил метіоніном (SAM, або AdoMet). Метилентетрагідрофолат редуктаза може також бути фосфорильованою. В такому випадку її активність знижується приблизно на 20%, при цьому полегшується її інгібування за допомогою SAM . 
 

  Генетика 

       Активність фермента кодується геном MTHFR, який міститься у людей на хромосомі 1p36.3. Відомо кілька варіантів послідовності ДНК (генетичний поліморфізм), пов'язаної з цим геном. У 2000 році кількість відомих поліморфізмів становила 24. Два найбільш вивчених однонуклеотидних поліморфізми (ОНП) - це C677T (rs1801133) і A1298C (rs1801131).  Проте, виникнення дефіциту метилентетрагідрофолат редуктази викликають лише мутації, які виникають на  C677T ОНП (Ala222Val). 

     Нуклеотидом у 677 позиції у гені MTHFR може бути: С - цитозин або Т - тимін. Якшо у 677 позиції С (який спричиняє приєднання 222 амінокислоти аланіну), то утворена алель є нормальною. 677T алель (призводить до заміщення аланіну валіном у 222 позиції ланцюга), що призводить до його зниженої активності і до того ж фермент стає термолабільним. 

      Особи з двома копіями 677C (677CC) мають "нормальний" або "дикий" генотип. Якщо ж у особи є дві копії 677TT (тобто, осба є гомозиготною), то, як правило, у них виникає, помірний дефіцит метилентетрагідрофолат редуктази. У людей з 677CT – осіб (які є гетерозиготними), зазвичай не виникає жодних порушень, пов’язаних з цим геном. Близько десяти відсотків населення Північної Америки є Т-гомозиготними за цим поліморфізмом. Спостерігається певна етнічна варіабельність у частоті Т алеля, зокрема найчастіше він трапляється у середземноморських етносів, дещо рідше у «білих», і порівняно рідко у осіб африканського походження.
 

    Рівень термолабільності, що визначається ступенем залишкової активності після теплової інактивації є значно вищим у осіб із 677ТТ генотипом (18-22%), порівняно із 677 СТ (56%) і 677CC (66-67%) відповідно.

Люди з 677TT схильні до помірних проявів гомоцистинемії (високий рівень гомоцистеїну в крові), адже у них рівень активності метилентетрагідрофолат редуктази, а отже і виробництво 5-метилтетрагідрофолату (який використовується для зменшення рівня гомоцистеїну) значно нижчий. Вживання у недостатній кількості фолієвої кислоти також може викликати легку форму гомоцистинемії. 
 

    Низький рівень споживання фолієвої кислоти у осіб із 677ТТ генотипом може порушувати стан здоров’я індивідуумів у більшій мірі, аніж із генотипами 677 СТ та СС. У той же час у осіб гомозиготних за 677TT ймовірність захворювання на певні види лейкозу і рак товстої кишки суттєво знижується. 
    
    Мутації в гені MTHFR вважаються одним із факторів, що веде до підвищеного ризику розвитку шизофренії.

 

     A1298C SNP (Glu429Ala) 

   Нуклеотидом на 1298 позиції у гені MTHFR може бути: А (аденін) або С (цитозин). 1298A (що виникає при утворенні 429 амінокислоти глутаміну, за участі аденіну) є більш поширеним у той час як 1298C (що призводить до заміщення глутаніну аланіном на місці 429 амінокислоти) зустрічається рідше.  Проте, С мутації, як вважається, не впливають на діяльність метилентетрагідрофолат редуктази, і відповідно, не впливає на рівень гомоцистеїну в організмі.

     Поєднані гетерозиготи 

    Мутації у 677 і 1298 відбуваються в різних місцях одного і того ж гена - MTHFR. Згідно з результатами окремих досліджень білок метилентетрагідрофолат редуктази у людей з генотипом 677CT і 1298AC менш активний ніж у осіб із нормальним MTHFR геном.