Публікації : Генетичні захворювання

Визначення точної причини органічної ацидемії важливо, для прогнозу, підбору терапії, і генетичного консультування.

     Аналіз амінокислот плазми. Залежно від конкретного порушення, аналіз амінокислот може бути корисний, тому що певні відхилення концентрацій амінокислоти в плазмі дають ключ до ідентифікації порушеного шляху. Аналіз амінокислот плазми вимагає кількісних методів, наприклад, колонкової хроматографії, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), або ГХ / МС. 

     Ферментний аналіз. Певний аналізат звужує діагностичний пошук, додаткове дослідження проводять аналіз активності дефектних ферментів виміряний у лімфоцитах або культурі фібробластів. 

     Молекулярне генетичне тестування. Молекулярне генетичне дослідження може бути використано для підтвердження діагнозу у деяких уражених осіб. Гени, відповідальні за розвиток органічних ацидурій, і можливість проведення генетичного тестування внесені в таблицю 3. З'єднання гетерозигот з двома різними мутаціями загальне для цих аутосомно-рецесивних захворювань. Проведення молекулярно генетичного дослідження може бути утруднене, якщо відома тільки одна з мутацій присутня у пробанді. Як і з багатьма іншими захворюваннями, певні генетичні мутації зустрічаються в певних етнічних групах. Прикладами можуть служити ХСКС в популяції старих амонітів і специфічні мутації органічних ацидурій серед арабів Саудівської Аравії. 

    Генетичне консультування - це процес забезпечення уражених індивідуумів, інформацією про природу, тип успадкування і наслідки генетичного захворювання та забезпечення їх медичною інформацією для прийняття рішення. На наступному, етапі дослідження проводиться оцінка генетичного ризику, на підставі сімейного анамнезу і генетичного дослідження, щоб роз'яснити членам сім'ї їх генетичний статус. Цей етап консультації повинен проводитися професійними генетиками з урахуванням всіх особистісних, культурних та етичних особливостей. 
 

     Тип успадкування. 

   Органічні ацидурії розглянуті в цьому огляді успадковуються за аутосомно-рецесивним типом. 

   Цей розділ написаний з перспективою на молекулярне тестування для тієї патології, яка на даному етапі є лише на дослідницькій основі і результати не можуть бути використані в клінічній практиці. 

Батьки пробанда. 

Сібси (брати і сестри) пробанда. 
 

Інші члени сім'ї пробанда. 

   За винятком ізовалеріанової ацидемії, метилмалонової ацидурії і гомоцистинуріі, кобаламін С і дефіциту біотин-резистентної 3-метилкротоніл-КоА карбоксилази тестування носіїв за допомогою молекулярно-генетичних технологій доступно для осіб із сімейним ризиком у яких на клінічній основі виявлена та визначена мутація ідентифікована у пробанда. 

   Інші методи крім генетичного тестування для більшості носіїв не можуть бути надійними тому що діапазон ферментної активності у носіїв і не носіїв може збігатися. Що добре відомо для пропріонової ацидемії і, швидше за все, вірно для метилмалонової ацидемії. 
 

     Планування сім'ї. Оптимальний час визначення генетичного ризику, виявлення статусу носія і обговорення можливості пренатального тестуваннядо настання вагітності. 

    Виявлення новонароджених сібсів пробанда з групи ризику. Якщо пренатальна діагностика не була проведена у групі ризику вагітності, повинен бути проведено діагностичне тестування новонародженого. 

     Створення банку ДНК. Створення банку ДНК, це збереження в банку ДНК (зазвичай виділеного з білих клітин крові), для можливого використання його в майбутньому. Тому що, можливо, що дослідницька методологія і наше розуміння генів, мутацій і захворювань дозволить у майбутньому аналізувати отриманий банк ДНК уражених осіб. Створення банку ДНК дуже важливо в ситуаціях, при яких молекулярно генетичне тестування доступне тільки на дослідницькій основі або коли чутливість сучасних доступних тестів менше 100%. 

     Пренатальне тестування.  Застосування пренатальної діагностики можливо в залежності від захворювання. Для цього можливе визначення аналізатів в амніотичній рідині, вимірювання активності ферментів в клітинах отриманих при біопсії ворсин хоріона або культурі амніоцентезу та молекулярно-генетичному дослідженні ДНК виділене з фетальних клітин отриманих шляхом біопсії ворсин хоріона або амніоцентезу та визначенні значущих мутацій, якщо дві відповідальні за захворювання мутації визначені до цього в ураженої дитини (або носіїв батьків). 

  Біохімічне генетичне дослідження. Пренатальна діагностика при вагітностях з підвищеним ризиком пропіонової ацидемії, метилмалонової ацидемії, дефіциті біотин-резистентної 3-метилкротоніл-КоА карбоксилази, глутарової ацидемії І типу  та ізовалеріанової ацидемії можливо при аналізі амніотичної рідини з використанням високоточних кількісних методів з визначенням відповідних аналізатів. Амніоцентез зазвичай проводитися приблизно на 15-18 тижні вагітності. 

    Зверніть увагу: гестаційний вік визначають або підрахунком тижнів з першого дня останньої, нормальної менструації або з ультразвукового дослідження. 

   Пренатальна діагностика при вагітності з підвищеним ризиком ХСКС, можлива шляхом вимірювання активності ферментів у фетальних клітинах отриманих при біопсії ворсин хоріона  приблизно на 10-12 тижні гестації або амніоцентезу зазвичай проводиться приблизно на 15-18 тижні гестації. Якщо використовуються клітини отримані при біопсії ворсин хоріону, то особливо уважно поставитися до того щоб узята культура була фетальною а не материнською. 

    Молекулярно-генетичне дослідження. Пренатальна діагностика при вагітностях з підвищеним ризиком глутарової ацидемії І типу, метилмалоновій ацидемії, дефіциті біотин-резистентної 3-метилкротоніл-КоА карбоксилази хвороби сечі із запахом кленового сиропу і пропіоновій ацидемії можлива за допомогою аналізу ДНК виділеного з фетальних клітин отриманих при амніоцентезі зазвичай проводиться на 15-18 тижні гестації або біопсії ворсин хоріона зробленої приблизно на 10-12 тижні гестації. До проведення пренатального тестування повинні бути визначені обидва алелі, які є причиною захворювання і які  присутні в ураженого члена сім'ї. 

   На сьогодні немає лабораторій до переліку послуг яких входить молекулярно-генетичне тестування для пренатальної діагностики дефіциту 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А ліази, ізовалеріанової ацидемії, метилмалонової ацидурія, гомоцистеїнуріі, кобаламін С типу, або кетотіолазної недостатності. Однак, пренатальне тестування можливо для сімей, в яких мутація є причиною захворювання  і вона визначена в ураженого члена сім'ї в дослідницькій або клінічній лабораторії. 

    Преімплантаційна генетична діагностика (ПГД), можлива в сім'ях, в яких відповідальна за хворобу мутація була визначена в ураженого члена сім'ї в дослідницькій або клінічної лабораторії. 

   Лікування 

  Багато органічних ацидемій піддаються лікуванню, і особливо у новонароджених, але при цьому вони вимагають невідкладної діагностики, та прийняття плану лікування. Метою терапії є відновлення біохімічного та фізіологічного гомеостазу [Clarke 1996, Acosta & Ryan 1997, Baric et al 1998, Saudubray & Charpentier 2001].Тактика лікування, незважаючи на загальний принцип, залежить від специфічного біохімічного порушення і основного метаболічного блоку і ефектів токсичних компонентів. 

   Лікувальна стратегія включає:

Дієта. 

  У таблиці 2 представлені амінокислоти, залучені в класичні захворювання. Використання спеціальної метаболічної їжі з виборчим зниженням попередників амінокислот для кожного захворювання є важливою частиною лікування, як і збереження незамінних амінокислот, в іншому випадку виходить білок-дефіцитна дієта. Достатня калорійність стримує катаболізм, замінюючи вуглеводами жиром і відповідними білками те що повинен відшкодовувати анаболізм. Повне парентеральне харчування застосовується при шлунково-кишкової патології або хірургічних втручаннях і воно повинно проводитися з уважним моніторуванням біохімічних показників. 

   Ад'юванти виводять токсичні метаболіти. Прикладами можуть служити застосування тиаміну для лікування тиамін-залежної ХСКС і гідроксикобаламін, але звичайно не використовується ціанокобаламін для лікування метилмалонової ацидемії. При порушеннях пропіонатного метаболізму, періодичне застосування не антибіотиків, які адсорбуються може знизити продукцію пропіонату кишковою флорою.
 

Довготривале лікування. 

  Продовження лікування  вимагає допомоги грамотних нутриціологів і терапевтів. Обов'язковий частий моніторинг росту, розвитку, і біохімічних параметрів. Віддалені результати при органічних ацидеміях можуть бути добрими. Однак, відповідне лікування ще не гарантує позитивних результатів, особи хворі на органічні ацидемії, в будь-якому випадку потребують медичної уваги [de Baulny et al2005]. 

  Часті епізоди декомпенсації негативно впливати на центральну нервову систему. Будь-які джерела катаболічного стресу, такі як блювота, діарея, фебрильні стани, голодування можуть призвести до декомпенсації, для лікування якої необхідно буде швидке й агресивне втручання. Під час гострої декомпенсації, лікувальна стратегія спрямована на елімінацію попередників токсичних амінокислот за допомогою зниження їх всмоктування і ад'ювантних методів, таких як гемодіаліз. Під час гострої декомпенсації, екстренної допомоги потребує ацидоз, корекція якого вимагає дбайливого й частого біохімічного моніторингу.

   Перший епізод декомпенсації глутарової ацидемії І типу зазвичай призводить до серйозного пошкодження базальних гангліїв в результаті чого порушується моторика. Рання діагностика з агресивною профілактикою декомпенсації може запобігти виникненню таких ускладнень. Патофізіологія може приводити до гострого стріального некрозу; лікування гострого захворювання базується на захисті мозку від інсультоподібного пошкодження та енергетичного дефіциту. [Strauss & Morton 2003]. 

   Рання діагностика ХСКС має велике значення при подальшому лікуванні. Кобаламін С форма метилмалонової ацидемії не дуже добре реагує на терапію, навіть якщо лікування почати проводити на початковій стадії захворювання. [Rosenblatt et al 1997]. Якщо захворювання на кобаламін С починається пізніше, то воно може краще піддаватися лікуванню гідроксікобаламіном, ніж рання форма. [Bodamer et al 2001]. 

   Трансплантація печінки. Незважаючи на те, що трансплантація печінки проводитися лише невеликій випадків і, відповідно, не входить в першу лінію терапії, в багатьох випадках її результат сприятливий. У випадку з недостатністю при метилмалоновій ацидемії, комбінована трансплантація печінки і нирок коригує ренальну патологію у багатьох хворих, результатом чого є наближення метаболічного статусу до нормального. При пропріоно&