Публікації

автори: Зербіно Д.Д., Ольхова О.В., Жураєв Р.К. 
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Ключові слова: синдром Марфана, етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, лікування.

Резюме. В огляді літератури представлено історичні дані про синдром Марфана з моменту опису французьким педіатром у 1896 році, генетичні основи, класифікація, патоморфологія, клінічна картина трьох систем організму: скелетно-м'язової, серцево-судинної та органу зору. Наведені діагностичні критерії синдрому Марфана (Ghent nosology, 1996), диференціальна діагностика хвороб і синдромів, подібних за клінічною картиною, представлені офтальмологічні прояви захворювання. Перераховано основні підходи до медикаментозного і хірургічного лікування серцево-судинних ускладнень.

     Синдром Марфана (СМ) – спадкове захворювання сполучної тканини з ураженням скелетної, м’язової, серцево-судинної систем та очей, яке успадковується за автономно-домінантним типом. Незважаючи на те, що СМ був описаний більш як 100 років тому, він і надалі залишається однією з актуальних проблем медицини з позиції етіології, патогенезу, морфогенезу, діагностики та лікування. У зв’язку з цим і досі переглядають діагностичні критерії, класифікація СМ, вивчаються фенотипові прояви захворювання та ведуться пошуки нових методів лікування. В одного пацієнта з СМ може бути стільки проблем зі здоров’ям, скільки спеціалістів у поліклініці.
 

     Історична довідка. У 1896 році французький педіатр Антуан Жан Марфан описав п’ятирічну дівчинку із надзвичайно тонкими і довгими кінцівками,  контрактурами суглобів,  кіфосколіозом і назвав цей синдром pattes d’araignee (пальці павука). Ця дівчинка могла мати арахнодактилію з контрактурами (Білса синдром), але ім'я Марфана було використано для позначення поєднання симптомів, пов'язаних з дефектами в гені FBN1. Пізніше Ашар [Achard, 1902] назвав його арахнодактилією і доліхостеномелією (від грец. dolicos – довгі, stenos – тонкі, melis – кінцівки).
     Існують інші назви, що становлять сьогодні лише історичний інтерес:
 -  синдром Марфана-Ешера;
 -  акромакрія Пфаундлера;
 -  акродоліхія Бругшмеллера;
 -  доліхостеномелія;
 -  синдром Марфана-Ербе;
 -  гіперхондроплазія Мері і Бабоне;
 -  акрохондрогіперплазія Валентина;
 -  вроджена акромакрія з аміотонією Юнга;
 -  вроджена мезодермальна дистрофія Веве;
 -  дисмезектопія Лавал;
 - доліхоморфія.
     Окрім цього, частина авторів вважає, що сучасне визначення синдрому Марфана не має жодного відношення до описаного Марфаном в 1896 році. [Лисиченко О.В., 1986].
 

     Ураження аорти, як симптом СМ, було виявлено тільки в 1943 році EtterLE, GloverLP, а роль дилатації аорти в скорочення тривалості життя уточнена в 1972 році MurdochJL. Роль фібриліну в патогенезі СМ описана 1990 році Холлістером ET, а також був визначений локус цього захворювання хромосомі 15q21.1. Доказ того, що мутації гену фібрилін-1 (FBN1) можуть призвести до СМ були описані у 1991 році Даєцом (MosheFrydman, 2008).

Синдром Марфана – рідкісне захворювання. Частота виникнення 2-3 випадки на 10 000. Більшість авторів описували поодинокі випадки захворювання. Найбільша кількість випадків описана у Марфана – 10 (1938), Грімалді – 15 (1964), Макк’юсіка – 75 пробандів (1966). Вітчизняні дослідники діагностували синдром Марфана у  17 хворих – (Кондрашин, Неудахін, 1968); 11 -  (Надарейшвілі, Паламарчук, 1970); 19 – (Ласкова, Ласков, 1970); 30 - (Гусева, 1971);  64 -  (Лисиченко, 1971); 23 – (Уткін, Грушин, 1972); 10 – (Гапузов, 1973); 70 – (Сємячкіна, 1975) [ЛисиченкоО.В., 1986, Барашнев Ю.И. та ін., 1983].
 

     Генетика. Генетичний характер СМ вперше помітив Weve H., який описав родину з кількома хворими і таким чином довів автономно-домінантний тип успадкування [Лисиченко О.В., 1986]. Подальші генетичні дослідження показали, що мутація в гені фібриліну-1 (FBN1) виявляється не тільки у хворих на СМ, але при інших схожих захворюваннях сполучної тканини, що об’єднані в групу фібрилінопатій І типу [Фищеко Я. В., 2006]. Ген FBN1 розміщується на довгому плечі 15 хромосоми і картований в локусі 15q 21.1 (рис. 1). 

    хромосоми людини             Примітка. 15-та хромосома людини – одна з 23 людських хромосом. Вона містить більше 102 млн. пар основ, що складає 3-3,5% усього матеріалу ДНК клітини людини. Ймовірно, вона міститьвід 700 до 900 генів.
 

     Приблизно у 75% випадків захворювання передається генетично, і лише 25% випадків захворювання викликаються спорадичними мутаціями. Варто зазначити, що СМ характеризується вираженою генетичною гетерогенністю. Сьогодні відомо близько 550 мутацій в різних родинах. Серед виражених мутацій в гені FBN1: 57% – міссенс мутації, 18% – фреймшифт, 16% – спайс-сайт, 8% – нонсенс мутації.

     Найчастіше при класичній формі СМ характерна мутація в одному із доменів FBN1 (epidermal growth factor EGF- like domain), що відповідають за зв’язування кальцію з фібриліном. Патологічні зміни в тому самому локусі можуть викликати різні клінічні прояви – від стертої форми з ураженням однієї системи організму до класичної форми. Клінічна різноманітність СМ зумовлює втягнення мутацій, локалізованих в інших генах, наприклад в гені FBN2 або FBN3. Цей факт підтверджується тим, що у частини пацієнтів з клінічно вираженим СМ визначається нормальний метаболізм фібриліну, а при генетичному аналізі відсутня мутація в гені FBN1 [Ватутин Н.Т. та ін., 2006,  Фищенко Я.В., 2006].
 

      Патоморфологія. Молекулярна основа захворювання – порушення синтезу одного з білків сполучної тканини фібриліну, який надає їй еластичності та забезпечує скоротливу здатність. Основні патоморфологічні зміни виявляються в сполучній тканині (мезодермі), що в минулому стало основою назви захворювання, яка нині не використовується (dystrophia mesodermalis congenita Marfan; dystrophia mesodermalis hypoplastica). Сполучна тканина має підвищену здатність до розтягнення і менш витривала до фізичних навантажень [Ватутин Н.Т. та ін., 2006].

     Типовими є гістологічні зміни в середній оболонці судин еластичного типу, що проявляються руйнуванням еластичного каркасу з некрозом і фрагментацією еластичних волокон, порушенням направленості і розщепленням колагенових волокон, дистрофією гладком’язових клітин, накопиченням між волокнистими структурами мукополісахаридів з подальшим формуванням невеликих кист (ердгеймівський некроз) [Смоленский В.С., 1964, Ватутин Н.Т. та ін., 2006].

     Класифікація. Загальноприйнятої класифікації СМ не існує, однак різні автори намагались це зробити [Лисиченко О.В., 1986].

   1. Стерта: слабо виражені зміни в одній або двох системах.

   2. Виражена:

·    слабо виражені зміни в трьох системах;

·    виражені зміни хоча б в одній системі;

·    виражені зміни в двох, трьох і більше системах.

        Ступінь виражених змін:

а) легка;

б) середня;

в) важка.

   1.    Рецидивуючий (прогресуючий).

   2.    Стабільний.
 

   1.    Сімейна форма (тип успадкування).

   2.    Спорадичний випадок.

   3.    Первинна мутація.
 

     Клініка. Пацієнти з вираженими проявами СМ мають: доліхоцефалію; вузький лицевий скелет; високий зріст; низьку масу тіла; довгі кінцівки і павукоподібні пальці; високе піднебіння; кіфосколіоз; лійкоподібну грудну клітку, а також ураження органа зору: ектопія кришталиків; мікросферофакія; плоска рогівка; міопія.
 

     Найважча патологія серцево-судинної системи. Розрізняють три види серцево-судинних проявів при СМ  -   вроджені дефекти структури стінок судин еластичного типу, особливо в аорті та легеневій артерії;
-   наслідки попередніх дефектів – аневризми і розриви аорти;
- різні вади розвитку в комбінації з СМ, наприклад коарктація аорти, гіпоплазія аорти, незарощення артеріальної протоки [Смоленский В.С., 1964].
Аневризма аорти при цій патології виникає з однаковою частотою у чоловіків і жінок, у віці 30-40 років, з переважним ураженням висхідної частини, має мішкоподібний вигляд, із характерним ураженням її гілок, а також ізольованими аневризмами артерій [Зербіно Д.Д, 2006]. Оскільки судинна патологія при синдромі Марфана генералізована, уражується еластична тканина всіх судин. Анавризми можуть виникати не тільки в різних відділах аорти, але і в легеневій артерії, а також в сонних, променевих, ліктьових, стегнових та інших судинах організму [Ватутин Н.Т. та ін., 2006].

     Зміни скелету зустрічаються у 2/3 пацієнтів, хворих на синдром Марфана і включають високий зріст, астенічну тілобудову, доліхостеномелію, прогнатію, “готичне” піднебіння, деформацію груднини, арахнодактилію, сколіози, кіфосколіози, порушення функції суглобів, плоскопість, дисфункцію висково-нижньощелепного суглобу.

     Офтальмологічні прояви діагностують практично у всіх хворих на СМ, незалежно від віку. Найчастіше це міопія різного ступеню, плоска рогівка, гіпоплазія райдужки та циліарного м’язу, ектопія кришталиків, зміни калібру судин сітківки, косоокість, дегенерація сітківки, відшарування сітківки,  катаракта, глаукома. Однак два останні критерії потребують подальшої перевірки для включення їх до категорії малих критеріїв.  Плоска рогівка корелює з вивихом (підвивихом) кришталиків [ Ватутин Н.Т. та ін., 2006,  Викторова И.А.,2004, Ольхова О.В.,2010,  Mema V., 2010].

     Діагностика. За критеріями Ghent nosology, 1996 (табл.1) СМ визначається за великими і малими клінічними ознаками: в органах опорно-рухового апарату; органа зору; серцево-судинної системи; дихальної системи; шкіри; твердої мозкової оболонки. Для встановлення діагнозу СМ необхідна присутність по одному великому критерію в двох системах і одного малого в третій [Фіщенко В. Я., 2007, Moshe Frydman, 2008]. Окрім діагностичних критеріїв, використовуються фенотипові діагностичні тести СМ, а саме:
- співвідношення кисть/зріст>11%; 
- відношення розмах рук/зріст >1,05;
- довжина середнього пальця >10см;
- відношення довжини верхнього сегменту тіла до нижнього <0,86;
- індекс Варги <1,5 [Ватутин Н.Т. та ін., 2006].

     Диференційна діагностика. Оскільки для СМ найхарактернішим є ураження скелетно-м’язевої, серцево-судинної систем та органа зору, диференційну діагностику потрібно проводити із синдромами, для яких характерно ураження цих органів і систем :

 - скелетні прояви – Лойса-Дітца синдром, вроджена арахнодактилія з контрактурами (Білса синдром), Стіклера синдром, Клайнфельтера синдром, гомоцистинурія, марфаноподібна розумова відсталість;
 - очні прояви – Стіклера синдром, гомоцистинуріїя (ектопія кришталика), Елерса-Данло синдром, Вайля-Марчезані ектопія кришталика, автосомно-домінантна ектопія кришталика, автосомно-рецесивна ектопія кришталика з/без ектопії райдужки;
 - серцево-судинні прояви – Лойса-Дітца синдром, синдром Марфана типу 2, пролапс мітрального клапана, МАSS фенотип (сімейний пролапс мітрального клапана), Ердгейма кістозний медіальний некроз з розшаруванням висхідної аорти, сімейна аневризма аорти, двостулковий аортальний клапан з розшаруванням висхідної аорти [Барашнев, Кадурина, Лисиченко, Umamahesh, Моше Фрідман].

     У 2004 році MizuguchiTта спів. повідомили, що причиною СМ може бути порушення обміну трансформуючого фактору росту β (ТGFRB2). Бельгійські вчені Барт Лоєц та співав. у 2006 році повідомили, що мутації в TGFBR1 є причиною аневризми аорти і марфаноїдного фенотипу (Loeys-Dietz синдром). Хоча розшарування аорти є спільним для обох синдромів (Марфана і Лойса-Дітца), в останньому, ектопії кришталика є рідкісним симптомом, а в пацієнтів наявні гіпертелоризм (90%), вовча паща або язичок (90%) і завитки артерій (84%).
 

     Прогноз. Природній перебіг СМ небезпечний, оскільки ураження серця і судин в 50% випадків призводять до смерті за умови відсутності хірургічного лікування. Найбільш загрозливі прогресуюча дилатація кільця аортального клапана та розшарування аорти. Проте, за останні 19 років госпітальна летальність при планових операціях в Національному інституті серцево – судинної хірургії імені М.М. Амосова НАМН України складала 0%, при кількості прооперованих 164 хворих. Своєчасна кардіохірургічна корекція серцево-судинних проявів та ускладнень синдрому Марфана дозволила збільшити тривалість та покращити якість життя багатьох пацієнтів з СМ [Хорошковата О.В., 2010].

     Лікування. У лікування СМ використовують медикаментозне і хірургічне лікування, які однаково покращують тривалість життя хворих до 60-70 років. Медикаментозна терапія повинна бути продовжена і після операції. Серед медикаментів застосовують β-блокатори, які знижують швидкість розширення аорти і можуть покращити виживання пацієнтів. Метою лікування має бути суворий контроль за артеріальним тиском (систолічний тиск до 120 мм рт. ст. і 110 мм рт. ст. для пацієнтів з розшаруванням аорти). Більшість центрів світу використовують саме β-блокатори (бісопролол). Блокатори рецепторів ангіотензину II є потенційно корисними, оскільки вони призводить до TGF-β антагонізму. Клінічні випробування, які проводяться зараз, показують добру ефективність лозартану для профілактики аневризми аорти у хворих на СМ (ESC Guidelines, 2010).

     Сьогодні існує три основних підходи до хірургічного лікування серцево-судинних ускладнень у хворих на СМ.

По-перше – протезування висхідної аорти та аортального клапана з використанням кондуїту, що містить клапан (операція Bentall de Bono);
По-друге – окреме протезування аортального клапана та висхідної аорти у випадку, якщо синуси Вальсальви не змінені, але спостерігаються виражені деструктивні зміни в стулках аортального клапана;
По-третє – виконання клапан-зберігаючих операцій у випадку інтактності аортального клапана або помірно виражених морфологічних його змін.

Показами до хірургічного лікування при СМ є:

а) максимальний діаметр висхідної аорти більший за 50 мм;
б) якщо максимальний діаметр висхідної аорти більший за 50 мм у хворих, родичі яких мали розшарування аорти в анамнезі; а також, коли діаметр аорти прогресує більш ніж 2 мм за рік, або при наявності аортальної чи мітральної недостатності, що потребують корекції;
в) якщо максимальний діаметр висхідної аорти більший за 45 – 50 мм, і є можливість виконання клапанзберігаючої операції; г) при максимальному діаметрі висхідної аорти більше за 44 мм (при вагітності); д) при прогресуючій дилатації висхідної аорти або діаметрі інших відділів аорти близько 50 мм; е) при мітральній недостатністі з дилатацією лівого шлуночка, що прогресує, з/без його дисфункції [Хорошковата О. В., 2010].

Література:
1. Барашнев Ю.И., Казанцева Л.З., Семячкина А.Н., Бухны Л.Ф. (1983) Дифференциальный диагноз болезни Марфана и некоторых сходных с ним синдромов (синдром Билса и Стиклера) у детей // Вопросы охраны материнства и детства, № 4. С. 41-46.
2. Белоконь Н.А., Кубергер М.Б. (1987) Болезни сердца и сосудов у детей: Руководство для врачей. В 2 т. Т. 2. – М.: Медицина, – 480 с.
3. Богомолов Л. И., Фисанович Т.И., Карлова Т.Ф. (1982) Поражение периферических артерий при синдроме Марфана // Клиническая хирургия, № 7. С. 66.
4. Ватутин Н.Т., Склянная Е. В., Кетинг Е.В. (2006) Синдром Марфана // Кардиология, № 1. С. 92-98.
5. Викторова И.А., Нечаева Г.И.(2004) Синдром Марфана в практике терапевта и семейного врача: диагностика, тактика ведения, лечение, беременность и роды // Русский медицинский журнал, №2.
6. Демин А.А., Антонов О. С., Семенова Л. А., Сентякова Т.Н., Карчова Т. Ю., Муранова Г. В., Рыскинд В.А., Кузнецов В.А. (1985) Синдром Марфана: полиморфизм клинических проявлений // Терапевтический архив, т. 57, № 4, С. 133-135.
7. Дмитриев В. И., Марченко А. М., Марин А. И. (1981) Особенности клиники синдрома Марфана в юношеском и зрелом возрасте // Врачебное дело, №7, С. 78-80.
8. Зербіно Д. Д. (2006) Патологія аорти: класифікація, хвороби і синдроми, проблеми етіології // Медицина транспорту України, № 2, С. 6-14.
9. Кадурина Т. И., Горбунова В. Н.(2009) Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. – СПб.: Элби – СПб. – 704 с.
10. Контридзе В. С., Кванталиани И. Г. (1980) Три случая трансплантации склеры при синдроме Марфана // Вестник офтальмологии, №4. С. 68-69.
11. Кравченко І.М., Сітар Л.Л., Федонюк Л.Я., Захарова В.П.(2007) Аневризми висхідної аорти та аортальна недостатність при синдромі Марфана: проблеми хірургічного лікування та морфології // клінічна анатомія та оперативна хірургія, №4, С. 58-61.
12. Кузьмінський А.П., Малярська Н.В., Опалинський Ю.А. (2008) Гострі порушення мозкового кровообігу і синдром Марфана // Буковинський медичний вісник, № 3. С. 123 – 125.
13. Лазовскис И. Р.(1981) Справочник клинических симптомов и синдромов. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, - 512с.
14. Лайбер Б., Ольбрих. Г. (1974) Клинические синдромы. М.: Медицина. – 477с.
15. Леванюк В.Ф., Тидир А. А. (1983) Диагностическая ценность индекса телосложения Варги при синдроме Марфана // Клиническая медицина, т.61, №9. С. 131-134.
16. Лисиченко О. В.(1986) Синдром Марфана. – Новосибирск: Наука, – 164с.
17. Ольхова О.В. (2010) Родинна форма синдрому Марфана: варіанти вад очей // Мистецтво лікування, №6 (72), с.110 – 112.
18. Оспанова Л.С., Вятчинин Н.Г., Турлубеков К.К.(1986) Синдром Марфана // Здравоохранение Казахстана, №10. С. 70-71.
19. Смоленский В.С. (1964) Болезни аорты . – М.: Медицина. – 283с.
20. Фіщенко В. Я., Фіщенко Я. В. (2007) Семіотика синдрому Марфана. Укр. мед. альманах, 10(2): 172–175 с.