Публікації : Генетичні захворюванняОрганічні ацидемії (частина перша) Ключові слова: органічні ацидемії, класифікація, діагностика, лікування Резюме: Термін "органічна ацидемія"або "органічна ацидурія" (ОА) застосовується до групи захворювань, які характеризуються екскрецією незамінних органічних кислот з сечею. Більшість органічних ацидемій являється результатом порушення специфічної трансформації в катаболізмі амінокислот, зазвичай причиною цього є дефект активності ферменту. Більшість класичних порушень патології органічних кислот пов'язано з аномаліями катаболізму амінокислот з розгалуженим ланцюгом або лізину. До цих захворювань відносять:
У новонароджених клініка ОА виявляється або з народження, або протягом перших кількох днів життя. Зазвичай першим проявом являється токсична енцефалопатія, клінічна картина, якої складається з блювоти, зниженого харчування, і неврологічних симптомів, таких як судоми, аномальний тонус, і летаргія, яка може перейти у кому. Саме тому, найчастіше діагноз ставиться в перші десять днів життя.
У старших дітей або підлітків, різні форми ОА можуть проявлятися у вигляді втрати інтелектуальних функцій, атаксією або іншою неврологічною симптоматикою, синдромом Рейє, рекурентним кетоацидозом, або психічними відхиленнями. При ОА описані різні варіанти зміни на МРТ, що включають характерне ушкодження базальних гангліїв при ГАI, зміни в білій речовині при ХСКС, і аномаліями блідої кулі при метилмалоновій ацидемії.
Діагностика / тестування. Клінічна лабораторна діагностика грунтується на тому, що ацидемія являє собою комплекс, що складається з ацидозу, кетозу, гіпераммонієміі, зміни в аналізах на функцію печінки, гіпоглікемії, і нейтропенії.
Пропіонова ацидемія, може проявлятися спочатку у вигляді ізольованої гіпераммоніємії, яка з'являється,раніше, ніж інші симптоми. В першу чергу при діагностиці органічних ацидемій необхідно провести аналізорганічних кислот у сечі, за допомогою газової хроматографії з мас-спектрометрією (GC/MS). Виявлення органічних кислот в сечі свідчить про порушення метаболізму на високому рівні. Аномальний профіль органічних кислот у сечі, найчастіше зустрічається, у хворих на стадії декомпенсації, однак, при деяких захворюваннях аномальні речовини, можуть виявлятися тільки в незначній кількості, або тільки в період загострення захворювання. Тому для діагностування специфічних захворювань, краще зробити аналіз амінокислот плазми. Аналіз амінокислот плазми вимагає кількісних методів, таких як: колонкова хроматографія, високоефективна рідинна хроматографія (HPLC) або GC/MS.
Якщо наявність специфічних речовин виявляється тільки одноразово, то це вказує на мінімальну ймовірність розвитку захворювання, тому необхідно проводити додаткові тести, такі як вимірювання активності дефіцитних ферментів, виміряна у лімфоцитах або культивованих фібробластах. Молекулярно-генетичні тести для визначення ХСКС, пропіонової ацидемії, ММА, дефіциту біотин-резистентної 3-метілкротоніл-коензим А карбоксилу і ГАI проводяться в клініці. Лікування Стратегія лікування включає:
б) підвищення активності дефектних ферментів.
Ад'ювантні речовини, які видаляють токсичні метаболіти включають: тиамін (при лікуванні тиамін-залежної ХСКС), гідроксикобаломін і періодичне застосування неадсорбуючих антибіотиків для зменшення продукції пропіонату кишковою флорою при порушенні метаболізму пропіонату. Обов'язковий постійний моніторинг росту, розвитку, і біохімічних показників. Причиною декомпенсації може служити катаболічний стрес, наприклад, блювання, діарея, пропасниця, що призводить до зменшення харчування через рот. Мета стратегії лікування елімінувати попередники токсичних амінокислот, зменшити їх надходження всередину і застосовувати ад'ювантні засоби, такі як гемодіаліз. Під час гострої декомпенсації, екстренна допомога часто вимагає корекції ацидозу, при цьому дуже важливий ретельний і частий моніторинг біохімічних показників. Трансплантація печінки успішна лише у невеликої кількості хворих осіб. - Післяпологовий моніторинг у жінок з ізовалеріановою ацидемією, ХСКС, пропіоновою ацидемією, метилмалоновою ацидемією і мітохондріальною ß-кетотілазною недостатністю особливо важливий, тому що цей період особливого метаболічного стресу.
Генетичне консультування. Органічні аміноацидурії успадковуються переважно за аутосомно-рецесивним типом. Батьки є облігатними гетерозиготами, і відповідно кожен з них має одну копію мутованого гена, який є причиною цього захворювання. У гетерозиготних носіїв немає симптомів захворювання. При зачатті кожен нащадок має ризик бути ураженим який становить 25%, а в 50% відсотках випадків дитина можуть бути безсимптомним носієм, 25% вірогідність того, що дитина не буде хворою, і не буде носієм. Неуражені сібси хворих індивідуумів в 2/3 випадків мають шанси бути гетерозиготами. З появою пренатальної діагностики стало можливим запобігти виникненню захворювання. Досягається це шляхом аналізу амніотичної рідини, виміром ферментативної активності в клітинах ворсин хоріона, або культивованих амніоцитах, і молекулярно-генетичним тестуванням клітин отриманих при біопсії ворсин хоріона або амніоцентезі та ідентифікації основних мутацій. При тестуванні носіїв використовують молекулярно-генетичні технології, при цьому тестування членів проводиться лише тоді, якщо мутація пробанда була визначена, за винятком ізовалеріянової ацидемії, дефіциту біотин-резистентної 3-метілкротоніл-коензимА карбоксилази. Клінічна маніфестація.  Перші прояви. Новонароджені уражені органічною ацидемією (ОА) зазвичай не викликають занепокоєння при народженні і в перші дні свого життя. Перші клінічні прояви складаються з токсичної енцефалопатії, і включають блювоту, знижений апетит, неврологічну симптоматику таку, як судоми, аномальний тонус, і летаргію яка переходить у кому. Ця неспецифічна клінічна картина спочатку може бути прийнята за сепсис, погане грудне вигодовування, або асфіксію новонароджених. Наявність у сімейному анамнезі неонатальної смерті повинна наводити на думку про можливість органічної ацидемії, при цьому неускладнений сімейний анамнез не дозволяє її виключити. Особливо важливо поставити діагноз у перші десять днів життя [Clarke 1996, Acosta & Ryan 1997, Baric et al 1998, Saudubray & Charpentier 2001]. Деякі рідкісні органічні ацидемії проявляються неврологічною симптоматикою без супутніх біохімічним змін типу гіпераммонеміі і ацидозу, але, ці захворювання мають відмінну структуру органічних кислот. До них відносять 4-гідроксибутератну ацидурію, D-2-гідроксиглутарову ацидурію, 3-метилглутаконова ацидурія причиною якої є дефіцит дегідратази 3-метилглутаконової кислоти, і малонова ацидурія. Метилмалонова ацидурія, кобаламін С варіант, може проявлятися затримкою розвитку, малою дісморфологією, і гіпотонією без ацидозу. Пізній прояв 3-метилкротоніл карбоксилазного дефіциту може виявлятися затримкою розвитку без Рейє-подібного синдрому, на відміну від форми з раннім початком. У старших дітей або підлітків, різні форми органічних ацидурій можуть проявлятися зниженням інтелекту, атаксією або іншою центрально-неврологічною симптоматикою, синдромом Рейє, рецидивним кетоацидозом, або психіатричними симптомами. Різноманітність МРТ аномалій, описаних при органічних ацидеміях, включає характерні пошкодження базальних гангліїв при глютаровоій ацидемії І типу (ГА I), зміну білої речовини при хворобі сечі із запахом кленового сиропу (ХСКС), і аномаліях блідої кулі при метилмалоновій ацидемії. Для ГА I характерна макроцефалія. Клінічний курс
Навіть при правильному баченні, в осіб, які страждають на органічні ацидурії високий ризик виникнення інфекцій і крім того часто розвиваються панкреотити, що може виявитися фатальним. При метилмалоновій ацидемії підвищена частота ниркової недостатності, а кобаламін С варіант метилмалонової ацидемії асоційований з пігментного ретинопатію [Kaplan et al 1991, Peinemann & Danner 1994, Leonard 1995, Al-Bassam et al 1998, Al Essa et al 1998, Nicolaides et al 1998] . Постановка діагнозу. Клінічні лабораторні результати, на підставі яких можна припустити наявність органічної ацидурії наведені в таблиці 1: Ацидоз. Зниження сироваткового бікарбонату нижче: - 22 ммоль / л для дітей до 1 місяця життя - 17 ммоль / л для новонароджених Зверніть увагу: для більшості органічних ацидемій, ацидоз вважається важким при підвищенні аніонів вище 20. Не дивлячись на вище сказане треба мати на увазі, що важким може бути ацидоз і з більш низькими показниками аніонів. Кетоз. - існують позитивні (не слідові) сечові смужки для визначення кетонів або таблетки Acetest (Ames), які визначають ацитоацитонову кислоту та ацетон АБО - профіль органічних кислот сечі з підвищенням рівня ß - гідроксибутерату і ацетоацетонової кислоти відповідно до норм тієї лабораторії яка проводила дослідження. Зверніть увагу: Кетоз, визначений у новонароджених за допомогою смужок або таблеток Acetest не відповідає звичайним показникам і тому потрібно швидко і уважно розглядати можливість більш точної діагностики органічної ацидемії.
Гіпераммоніємія. Концентрація амонію в плазмі перевищує референтні значення лабораторії, яка виконувала тест, а також вікові норми ураженого - індивідуальні, і звичайно вище ніж:
- 150 μg / dL у новонароджених - 70 μg / dL у дітей до першого року життя - 35-50 μg / dL у більш старших дітей та підлітків Дослідження порушень функцій печінки: Гіпоглікемія. Зниження сироваткової глюкози нижче ніж: - 40 mg / dL у доношених і недоношених немовлят - 60 mg / dL у дітей - 76 mg / dL у дітей до 16 років Нейтропенія. Абсолютний нейтрофільний рахунок (АНС) менше ніж 1500/mm3.Повний рахунок білих тілець залежить від віку і референтних значень лабораторії, де проводився аналіз. Зверніть увагу: наведені референтні значення, наводяться з Robertson & Shilkofski (2005). Однак, клініцист повинен звернути увагу на референтні значення саме тієї лабораторії, в якій проводилося дослідження, тому що в різних лабораторіях вони можуть різнитися. Таблиця 1. Клінічні ознаки органічних ацидурій, викликаних порушенням катаболізму амінокислот.
Зверніть увагу: при ХСКС та ізовалеріановій ацидемії діагностується характерний запах сечі та поту в кімнаті, де знаходиться хворий. На початку захворювання пропріонова ацидемія може виявлятися тільки ізольованною гіпераммонемією. Скринінг новонароджених. Збільшення застосування розширеного скринінгу новонароджених із застосуванням тандемної мас-спектрометрії для діагностики органічних ацидемій може привести до більш ранньої постановки діагнозу у більшості уражених осіб. При цьому важливо пам'ятати, що це дослідження є скринінговим тестом, і діагноз необхідно підтверджувати незалежним дослідженням органічних кислот сечі за допомогою газової хроматографії з мас-спектрометрією (ГХ/МС), а також іншими доступними додатковими методами дослідження. [Goodman & Markey 1981, Chalmers & Lawson 1982, Blau et al 1996, Seashore 1998]. Газова хроматографія / мас спектрометрія (ГХ / МС). На перший план у діагностиці органічних ацидемій слід поставити аналіз органічних кислот сечі за допомогою ГХ / МС з використанням капілярної колонки. Органічні кислоти можуть визначатися в будь-яких фізіологічних рідинах. Найбільш ефективним для визначення даного захворювання є визначення органічних кислот в сечі, проте при цьому слід враховувати, що як напівкількісний метод він не може ідентифікувати важливі компоненти плазми. При виявленні органічних кислот у сечі, можна з великою мірою впевненості говорити про порушення специфічного метаболічного процесу (Таблиця 1). В особливих випадках, використовуються кількісні методи, такі як технологія розведення стабільних ізотопів, що може дозволити проводити кількісний аналіз специфічних органічних кислот, наприклад метилмалонової кислоти. При надлишку деяких органічних кислот. Які є похідними коензиму А відбувається акумуляція їх кон'югатів з карнітином і гліцином, таким чином оцінка плазматичного ацилкарнітинового профілю і кількісний аналіз ацетилгліцину сечі корисні для постановки специфічного діагнозу. Сечовий профіль органічних кислот практично завжди змінений в осіб з гострим захворюванням в стадії декомпенсації. При цьому треба враховувати, що при деяких захворюваннях діагностовано аналізати, можуть бути присутніми в дуже малих ледь визначених кількостях, якщо великий знаходиться не на гострій стадії захворювання. Таким чином, важливо отримати зразок сечі протягом гострої стадії захворювання, навіть якщо його доведеться заморозити і зберегти до проведення дослідження. Багато лабораторій мають труднощі у проведенні та інтерпретації аналізу органічних кислот сечі за допомогою ГХ / МС; це важливо враховувати тому що генетичне тестування має бути виконано в профільній лабораторії та інтерпретовано дослідником навченим біохімічної генетики. Диференціальний діагностика. Важливо пам'ятати про органічні ацидемії проводячи диференціальну діагностику при метаболічних і неврологічних розладах у новонароджених та появі нової неврологічної симптоматики у старших дітей. Органічна ацидурія. Кілька захворювань, не класифікуються як первинні порушення метаболізму органічних кислот, мають характерний профіль органічних кислот сечі, який передбачає відповідний діагноз.
Ацидоз. Диференціальний діагноз проводять, між різними варіантами причин ацидозу включаючи нирковий тубулярний ацидоз і спадкові порушення метаболізму лактату, пірувату і окисного фосфорилювання. Патологія циклу Кребса також може служити причиною неврологічної симптоматики, зазвичай супроводжується метаболічним ацидозом з підвищенням специфічних органічних кислот у сечі. Прикладами можуть служити фумаразна і 2-кетоглютаразна недостатності. Негенетичні, стани такі, як шок і сепсис, також можуть служити причиною ацидозу [Rustin et al 1997].
Гіпераммоніємія. Порушення сечового циклу і синдром гіпераммонієміі-гіпоглікемії причиною, яких може служити мутація в гені, який кодує глутоматну дегідрогеназу, що потребує підтвердження, хоча профіль органічних кислот сечі, ймовірно, буде діагностичним при порушеннях органічних кислот. При порушеннях сечового циклу пов'язаних з орнітин транскарбамілазною недостатністю, та інших подальших циклів, оротова кислота може визначатися в профілі органічних кислот сечі. Затримка розвитку. Диференціальний діагноз затримки розвитку з іншими неврологічними симптомами, що супроводжуються ацидозом і гіпераммоніємією надзвичайно широкий. Тому при наявності даних ознак, з високим ступенем ймовірності це може бути органічна ацидурія, і про це не варто забувати. Поширеність. У той час як кожна окремо органічна ацидурія рідкісна, в сукупності порушення метаболізму органічних кислот, не є рідкісною патологією. Більш ніж 100 вроджених порушень метаболізму, багато з яких - ацидемії, проявляються ще при народженні, зустрічаються з частотою 1 особа на 1000 новонароджених [Saudubray & Charpentier 2001]. Оригінальний англійський текст опубліковано в GeneReview – Last Revision 2 May 2006
Автор: Margretta R Seashore, MD <<< |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
