Словарь

   Во время таких исследований эти вариации связывают с различными признаками, или, например, болезнями. У людей использование этого метода позволило ассоциировать определенные гены с конкретными заболеваниями, такими как: болезнь глаз (т.н. возрастная макулодистрофия) и диабет. Как правило, для тестирования ассоциации используют единичные мутации ДНК (однонуклеотидный полиморфизмов, или ОНП, SNP). При этом в испытании участвуют сотни или тысячи людей. В декабре 2010 года, более 1200 человеческих GWASs изучили более 200 заболеваний и признаков, и обнаружили почти 4000 ассоциаций, связанных с однонуклеотидными полиморфизмами (SNP). Исследование однонуклеотидных полиморфизмов очень полезны при исследовании молекулярной природы заболевания, но, обычно не помогают в поиске генов, которые определяют риск заболевания при полигенных заболеваниях.

    Во время этого исследования обычно сравниваются ДНК двух групп участников: людей пораженных этим заболеванием (случаи) и подобные здоровые люди без диагностированного заболевания (контроль). Каждый человек дает образец клеток, а именно мазок из клеток внутренней стороны щеки. Из этих клеток изымается ДНК и наносится на специальные генные чипы, которые могут содержать миллионы последовательностей ДНК. Эти чипы считываются компьютером, анализируются биоинформатическими методами. Эти системы обычно считывают ОНП, которые являются маркерами для групп вариаций ДНК (гаплотипов), что значительно точнее и экономически выгодней чем чтение всей последовательности ДНК.

     Если генетические вариации встречаются чаще у людей с определенным заболеванием, то такие вариации считают "связанными" с болезнью. Тогда ассоциированные генетические вариации рассматриваются как показатель той области человеческого генома, которая вероятно и является проблемным местом возникновения болезни. Используются два метода для поиска мутаций связанных с болезнью: (1) метод, который руководствуется гипотезой и (2) метод, который не руководствуется гипотезой. В основе первого метода есть определенная гипотеза, согласно которой определенный ген может быть связан с конкретным заболеванием, и исследователи пытаются найти эти ассоциации. Метод который не руководствуется гипотезой, заключается в использовании полного набора однонуклеотидных полиморфизмов для сканирования всего генома, таким образом, в результате определяется, какой из этих генов можно ассоциировать с заболеваниями. Всегеномное исследования ассоциаций, как правило, необусловлено гипотезами.

     Хотя это и выглядит довольно странно, но большинство вариаций SNP связанных с болезнью находятся вне ДНК, который кодирует белок. Зато, они, как правило, расположены в крупных некодирующих областях на хромосомах между генами, либо в последовательностях интронов, вырезанных из последовательности ДНК при обработке белка. Вероятно, они являются последовательностями ДНК, которые определяют деятельность других генов, но, как правило, функции соответствующих белков до сих пор еще неизвестны.

       Геном человека содержит много миллионов однонуклеотидных полиморфизмов, и еще тысячи вариаций числа копий больших и малых сегментов генома (вариация числа копий гена), которые могут непосредственно привести к изменениям в фенотипе или быть связанными с мутациями, которые влияют на индивидуальные вариации и на склонность человека к развитию определенных болезней. GWA исследования позволяют исследователям отобрать 500000 или более ОНП от каждого субъекта охватывая изменения равномерно по всему геному. На сегодняшний день было выявлено факторы риска и защиты от астмы, рака, диабета, сердечно-сосудистых и психических заболеваний, а также других человеческих индивидуальных различий.

    Большинство генетических вариаций, связанные с географическими и историческими особенностями населения, где впервые возникли определенные мутации. Эта способность ОНП соединять окружающие блоки старых ДНК (гаплотипов) лежит в основе обоснования GWAS. Однако, исследования должны учитывать и контролировать географические и расовые особенности участников - этот процесс известен как стратификация населения (учет структуры населения и группы, которая принимает участие в исследованиях). Поскольку народы мира постоянно мигрировали и находились в интернациональных браках на протяжении многих поколений, то эти географические различия с течением времени все больше разрушаются.

      Идентифицированы гены

    В 2005 году GWAS обнаружили связь между возрастной макулодистрофией и изменениями в гене регуляторного белка фактора комплемента H (англ.CFH). Система комплемента - это группа белков, регулирующих процесс воспаления. Эта ассоциация стала неожиданной для исследований возрастной макулодистрофии, и эта болезнь была определена как такая, которая связана с воспалительными процессами. Вместе с четырьмя другими вариациями, эти гены дают возможность предусмотреть 50% риска возникновения болезни между братьями и сестрами. Это является одним из наиболее успешных примеров GWAS.

    В 2007 году, всегеномное исследования ассоциаций выявило связь между диабетом 2 типа и изменениями в нескольких однонуклеотидных полиморфизмах в генах TCF7L2, SLC30A8 и др.

    В 2007 году, Wellcome Trust Case Control Consortium осуществляет геномные исследования ассоциаций для таких заболеваний как: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, ревматоидный артрит, болезнь Крона, биполярные расстройства (маниакально-депрессивный психоз) и гипертония (артериальная гипертензия). Это исследование можно назвать успешным, ведь было раскрыто много новых генов, лежащих в основе этих заболеваний.

    Часто нарушение деятельности генов, ведет к развитию болезни. Это касается многих традиционных генетических заболеваний, таких как гемофилия. Другие гены, связанные с повышенным риском возникновения расстройства. К сожалению, большинство из вариаций ОНП найденные GWAS связаны лишь с небольшим увеличением риска заболевания, и имеют только небольшую прогностическую ценность. Среднее отношение шансов для ОНП составляет 1,33 за ОНП, с несколькими вариациями, составляющих выше 3,0, а некоторые превышают 12,0. Общая закономерность состоит в том, что комбинация нескольких вариантов имеет (может иметь) большое влияние, но большинство из них, особенно если не соединены с другими генетическими факторами, имеют малый эффект.

      Клиническое применение

     Одной из основных проблем успешного применения всегеномного исследования ассоциаций в будущем будет применение результатов исследований таким образом, чтобы это позволило ускорить процесс создания лекарств и диагностики заболеваний, включая более полную интеграцию генетических исследований в процесс изобретения новых препаратов и сосредоточение внимания на роли генетических вариаций в поддержке здоровья населения (то есть, повышение качества разработки новых лекарств и диагностических средств) на принципах персонализированной медицины.

     Есть весьма удачные попытки такого использования GWAS, главный успех связан с выявлением генетических вариантов, ассоциирующихся с ответом на лечение вирусного гепатита С. Для 1 генотипа гепатита С лечение проводится противовирусным препаратом пегинтерфероном альфа-2а или пегинтерфероном альфа-2b (торговой марки Пегасис (Pegasys or PEG-Intron)) в сочетании с рибавирином. Исследование GWAS показало, что генетический полиморфизм вблизи человеческих генов IL28B, кодирующий интерферон ламбда-3 (IFN-λ3), связан с значительными различиями в индивидуальных результатах лечения. В дальнейших результатах этих исследований было доказано, что те же генетические варианты, также связаны с природным очищением организма от генотипа 1 вируса гепатита С.

     Проблемы

    GWA исследования очень часто проводится без гипотез, т.е. ученые ищут ассоциации во всем геноме, а не концентрируют внимание на небольшом участке. Этот аспект GWA очень критикуется, ведь при таких исследованиях тратятся существенные средства. Роберт Элстон известный исследователь, считает, что ассоциации могут иногда быть полезными. Методологически, возможности использования ассоциаций для локализации мутаций - очень существенные, что согласно объясняет необходимость проведения как можно более детального поиска. Это натолкнуло Пирсона и Манолия на мысль, что "подход GWA также может быть проблематичным, поскольку огромное количество статистических испытаний представляет беспрецедентную возможность появления ложноположительных результатов". Альтернативные стратегии, такие как сцепленное наследование, выступают в качестве систематических исследований вариаций, без необходимости изучения вариантов в каждом регионе генома (всегеномности). То есть при проведении GWAS есть еще многочисленные нерешенные проблемы. В частности, вопрос, касающийся многочисленных классификаций (отсутствие унифицированной классификации) по-прежнему еще открыт.