Словарь

 Генетическая изменчивость этого гена влияет на повышенную склонность организма к появлению окклюзионных заболеваний сосудов, дефектов нервной трубки, рака толстой кишки и острого лейкоза (лейкемии). Мутации этого гена вызывают дефицит метилентетрагидрофолат редуктазы. 

       Биохимия 

   Метилентетрагидрофолат редуктаза необратимо превращает 5,10-метилентетрагидрофолат (субстрат) в 5-метилтетрагидрофолат (продукт). 

     5,10-метилентетрагидрофолат редуктаза используется при преобразовании
дезоксиуридинмонофосфата (дУМФ) на дезокситиминмонофосфат (дТМФ), который необходим для синтеза тимидина. 

  5-метилтетрагидрофолат используется для преобразования гомоцистеина (потенциально токсичная аминокислота, играет роль в возникновении и прогрессировании сердечно-сосудистых проблем, в частности ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности) в метионин с помощью фермента метионин-синтазы. Стоит также отметить, что гомоцистеин может также быть преобразован в метионин под действием фолата-независимого фермента, бетаин-гомоцистеин-метилтрансферазы метилентетрагидрофолат содержит флавиновые кофакторы и использует NAD (P) H в качестве восстановителя. 

     Структура 

   MTHFR (у млекопитающих) состоит из N-конечного каталитического домена и С-конечного регуляторного домена. MTHFR имеет не менее двух промоутеров и две изоформы (70 кДа и 77 кДа). 
 

    Регуляция 

    Активность метилентетрагидрофолат редуктазы может быть подавлена путем связывания этого фермента с дигидрофолатом (ДДФ) и S-аденозил метионином (SAM, или AdoMet). Метилентетрагидрофолат редуктаза может также быть фосфорилированой. В таком случае, ее активность снижается примерно на 20%, при этом облегчается ее ингибирование при помощи SAM. 

     Генетика 

    Активность фермента кодируется геном MTHFR, который у людей находиться на 1p36.3 хромосоме. Известно несколько вариантов последовательности ДНК (генетический полиморфизм), связанной с этим геном. В 2000 году количество известных полиморфизмов составляла 24. Два наиболее изученных однонуклеотидных полиморфизма (ОНП) - это C677T (rs1801133) и A1298C (rs1801131). Однако, возникновение дефицита метилентетрагидрофолат редуктазы вызывают лишь мутации, возникающие на C677T ОНП (Ala222Val). 

   Нуклеотидом в 677 позиции в гене MTHFR может быть: С (цитозин) или Т (тимин).Если в 677 позиции С (который вызывает присоединения 222 аминокислоты аланина), то образованная аллель является нормальной. 677T аллель (приводит к замещению аланина валином в 222 позиции цепи), что приводит к его пониженной активности и к тому же фермент становится термолабильным. 

   Люди с двумя копиями 677C (677CC) имеют "нормальный" или "дикий" генотип. Если же у человека есть две копии 677TT (т.е. человек является гомозиготным), то, как правило, у них возникает, умеренный дефицит метилентетрагидрофолат редуктазы. У людей с 677CT - человек (является гетерозиготным), обычно не возникает никаких нарушений, связанных с этим геном. Около десяти процентов населения Северной Америки является Т-гомозиготными за этим полиморфизмом. Наблюдается определенная этническая вариабельность в частоте Т аллеля, в частности чаще всего он встречается в средиземноморских этносов, несколько реже у «белых», и сравнительно редко у лиц африканского происхождения. 

 Уровень термолабильности, который определяется степенью остаточной активности после тепловой инактивации значительно выше у лиц с 677ТТ генотипом (18-22%) по сравнению с 677 СТ (56%) и 677CC (66-67%) соответственно. 

 Люди с 677TT подвержены умеренным проявлениям гомоцистинемии (высокий уровень гомоцистеина в крови), поскольку у них уровень активности метилентетрагидрофолат редуктазы, а следовательно и производство 5-метилтетрагидрофолату (который используется для уменьшения уровня гомоцистеина) значительно ниже. Употребление в недостаточном количестве фолиевой кислоты может вызвать легкую форму гомоцистинемии.
 
  Низкий уровень потребления фолиевой кислоты у людей с 677ТТ генотипом может нарушать состояние здоровья индивидуумов в большей мере, чем с генотипами 677 СТ и СС. В то же время у лиц гомозиготных по 677TT вероятность заболевания определенными видами лейкоза и рака толстой кишки существенно снижаются. 

Мутации в гене MTHFR считаются одним из факторов, который ведет к повышенному риску развития шизофрении. 

     A1298C SNP (Glu429Ala) 

   Нуклеотидом на 1298 позиции в гене MTHFR может быть: А (аденин) или С (цитозин). 1298A (возникающей при образовании 429 аминокислоты глутамина, при участии аденина) является более распространенным в то время как 1298C (что приводит к замещению глутанина аланином на месте 429 аминокислоты) встречается реже. Однако, С мутации, как считается, не влияют на деятельность метилентетрагидрофолат редуктазы, и соответственно, не влияет на уровень гомоцистеина в организме.