Публикации : Генетические заболевания

       Разрывы и расслоение стенки аорты остаются актуальной проблемой. Они являются основной и самой частой причиной смерти у больных синдромом Марфана (СМ).
 

     Прогрессирующая эктазия восходящей аорты у больных СМ, приводит к формированию аневризмы аорты, фатальному разрыву аорты или расслоению ее стенки. Ранняя диагностика и своевременное лечение сосудистых осложнений у этих больных является чрезвычайно важным процессом и значительно улучшает продолжительность жизни (Pratt B., Curci J., 2010).
 

   Синдром Марфана - это генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу с характерным поражением сердечно-сосудистой системы, скелета и глаз. В основе СМ лежит дефект гена фибриллина-1 (fibrillin 1, FBN1), который кодирует белок внеклеточного матрикса, входящий в состав эластичных волокон.

Недостаточность FBN1 у мышей является общепринятой моделью СМ, который повторяет сердечно-сосудистый фенотип и показывает дегенеративные изменения в среднем слое стенки аорты, иногда с возникновением воспалительных инфильтратов, ее расширением или расслоением. Второй ген СМ определен недавно как трансформирующий фактор роста β (TGF-β) (Ali R Keramati, 2010; Yu Wang, 2010).

 Эластичные волокна - один из важнейших элементов стенки аорты. Механическая или функциональная недостаточность эластина в стенке аорты способствует формированию аневризмы и расслоению стенки.

Роль патологии эластина и эластичных волокон в расслоении аорты (РА) имеет важное значение, особенно у пациентов с СМ. Доказано, что повышение уровня (TGF-β) способствует склонности стенки аорты к расслоению. (На рисунку слева изображены основные типы аневризм). Препараты, которые подавляют TGF-β могут быть полезными для сокращения риска РА у пациентов с СМ (Pratt B., Curci J., 2010).

Заболевания, ассоциированные с аневризмой грудного отдела аорты и расслоением стенки, называли кистозным медиа некрозом, но этот термин является неточным, поскольку болезнь не является связанной с некрозом аорты или формированием кист.

Точный термин «медиа дегенерация» характеризуется триадой изменений:
 

- потерей гладкомышечных клеток (как правило, участка, а не полной потерей),
- фрагментацией или потерей эластичных волокон

- и увеличением протеогликанов.

 

Хотя термин «медиа дегенерация» был описан, как невоспалительное заболевания, современные исследователи указывают на наличие воспалительной инфильтрации клеток (ACCF / AHA / AATS / ACR / ASA / SCA / SCAI / SIR / STS / SVM Guidelines, 2010).

 Установлено, что воспаление в стенке аорты играет важную роль в прогрессировании расслоения аорты у больных СМ. У больных находят Т-лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги в медии и адвентиции аорты (особенно вокруг vasa vasorum). Существует сходство воспалительных изменений в стенке аорты при СМ и гигантоклеточном артериите и артериите Такаясу. Патогистологические исследования показывают, что Т-лимфоциты проникают в стенку аорты через активацию эндотелиальных клеток в vasa vasorum, а не через эндотелий интимы аорты. Установлено, что иммунный медиа аортит может участвовать в патогенезе аневризмы восходящего отдела аорты у больных СМ, что связано с воспалительным инфильтратом в среднем слое аорты (Rumin He. Et al., 2008).
 

У больных СМ с аневризмой аорты наблюдаются локальное или глобальное отражение пульсовой волны в аорте. Для их измерения используют эхокардиографию и магнитно-резонансную томографию с контрастированием, чтобы определить центральное давление, тип течения волны, локальный и глобальный коэффициенты отражения. Раннее возвращение отраженных волн повышает систолическое давление и создает дополнительную нагрузку на сердце и крупные сосуды.
 

Эти волны отражения рассматривают как один из важных факторов, определяющих центральное артериальное давление и как такой, что может способствовать развитию дилатации аорты и ее разрыву. Увеличение длины аорты, с одной стороны и увеличение жесткости стенки аорты с другой способствуют усилению волн отражения. Исследовано связь между тяжестью сердечно-сосудистого фенотипа у больных СМ и типом FBN1 мутации. Также существует корреляция между показателями жесткости стенки аорты и типом FBN1 мутации, но FBN1 генотип не единственный фактор, определяющий жесткость стенки аорты (De Backer J., 2009; Segers P., et al., 2006).

 

Поражение аорты при СМ регистрируют в 65-100% случаев. В значительном количестве случаев (6-9%) РА, встречается в молодом возрасте с локализацией расслоения в проксимальном отделе аорты. Наследственный дефект соединительной ткани приводит к поражению сердечно-сосудистой системы, а именно – к:

- дилатации синусов Вальсальвы,
- аортальной регургитации,
- аневризме аорты,
- пролапсу митрального клапана (Siepe M., 2009).
 

Чаще расширяется участок синуса Вальсальвы (56,9%) или восходящей части аорты (63,6%), причем даже значительная дилатация протекает бессимптомно. Иногда отмечают боль за грудиной при физической нагрузке, которая связана с рефлексом перерастянутой аортальной стенки. Достоверная диагностика дилатации синуса Вальсальвы возможна при проведении эхокардиографии.

Рентгенологическое исследование малоинформативное при деформации грудной клетки, которая приводит к изменению позиции аорты и тени сердца относительно позвоночника. По данным Осовской Н.Ю. (2009) у молодых пациентов (15-25 лет) с СМ ширина кольца аорты была достоверно выше, чем в группе контроля, а также втрое чаще наблюдалась аневризма синусов Вальсальвы.

Аневризма синуса Вальсальвы до прорыва не вызывает гемодинамических нарушений и обычно является случайной находкой при эхокардиографическом исследовании. Некоронарный синус повреждается в 26% случаев и обычно прорывается в правое предсердие. Левый коронарный синус повреждается в 5% случаев. Эхокардиография позволяет визуализировать выбухание одного или нескольких синусов в парастернальной проекции по короткой оси на уровне аортального клапана и турбулентный поток крови в той камере, в которой произошел прорыв аневризмы (Martin G., 2008; Осовская Н. Ю. 2008; Siepe M., 2009 ).
 

Вместе с аневризмой синуса Вальсальвы при синдроме Марфана могут наблюдаться аневризмы восходящей части аорты, дуги, реже - нисходящей части аорты и брюшного отдела аорты. Поражение именно аорты при синдроме Марфана определяет прогноз, и тяжесть заболевания, у основной части больных. Среди взрослых пациентов прогноз для жизни является неблагоприятным.

Смерть наступает у половины больных с СМ среди лиц мужского пола до 40-летнего возраста, а среди женщин - до 50-летнего.

Критические периоды жизни, при которых существует высокий риск разрыва аневризмы - это возраст от 15 до 18 лет и от 40 до 45 лет. Около половины РА встречается у беременных старше 40 лет: чаще - в третьем триместре, редко - в ранний послеродовой период. Причины развития РА по этим показаниям до конца не выяснены, значение придают увеличению объема крови, сердечного выброса и повышению артериального давления. Особенно высок риск РА у женщин с СМ во время беременности. Иногда диагноз СМ устанавливают после диагностики РА в послеродовом периоде (Осовская Н. Ю. 2009; Зильбер А.П., 1999).

Классические рекомендации по лечению СМ предусматривают:
 

- изменения образа жизни, включая умеренные ограничения физической активности,
- профилактику эндокардита;

- регулярную визуализацию аорты;

- прием медикаментов;

- профилактическую замену восходящей аорты.

 

На сегодня нет больших, рандомизированных контролируемых клинических исследований по применению медикаментозной терапии у больных СМ. Несмотря на это, обычно, используют четыре группы препаратов, чтобы задержать или заняться профилактикой РА:

- β-блокаторы,
- антагонисты кальция,
- ингибиторы АПФ,
- блокаторы рецепторов ангиотензина II (Stuart Alan Graham, 2007).

 

Результаты клинических наблюдений показывают, что ранняя хирургическая операция на аорте в случае РА значительно продлевает жизнь больным и служит профилактикой осложнений. В табл. 1 приводим Европейские рекомендации по оперативному лечению больных РА

 
Таблица 1