Публикации : Генетические заболевания

     Одной из актуальных проблем современной ревматологии являются дисплазии соединительной ткани (ДСТ), которые могут возникать в любом возрасте, приводят к длительной потере трудоспособности, поражений суставов и сердечно-сосудистой системы (Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1989 ). 

  
       ДСТ- это полиорганная и полисистемная патология со прогредиентным течением, в основе которой лежат дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матрикса или регуляторов морфогенеза соединительной ткани. С клинической точки зрения ДСТ разделяют на две группы: дифференцированные и недифференцированные. 
      
    Дифференцированные ДСТ характеризуются определенным типом наследования, четко очерченной клинической картиной, а в ряде случаев - установленным и изученным генетическим или биохимическим дефектом. 

    Недифференцированные ДСТ - генетически гетерогенная группа заболеваний мультифакториальной природы с прогредиентным течением, в основе которой лежат нарушения синтеза, распада или морфогенеза компонентов внеклеточного матрикса. Они возникают у лиц с определенной генетической предрасположенностью в период раннего эмбриогенеза или постнатально под воздействием вредных факторов окружающей среды (Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009). 
  
   Существует мнение, что ревматизм нередко возникает на фоне ДСТ. Нарушение иммунологической реактивности, обмена макро-и микроэлементов, коллагена и эластина, повышение активности ферментов (коллагеназы, эластазы) могут влиять на тяжесть и продолжительность ревматизма. Часто ДСТ рассматривают как фоновое состояние по формированию пороков сердца у больных ревматизмом. Теоретическим обоснованием этого является то, что в условиях воспаления неполноценные коллагеновые фибриллы более доступны к разрушению коллагеназой и неспецифическими протеолитическими ферментами при наличии рыхлой неупорядоченной структуры и более легкого их проникновения внутрь коллагеновой молекулы с последующим разрывом несовершенных межмолекулярных поперечных связей. ДСТ наблюдается у 93,6% пациентов с ревматизмом и является фактором риска развития этого заболевания. Их сочетание может усиливать поражения сосудов, вызывать тяжелое течение ревматического васкулита, развитие раннего атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений (Заремба Е.Х., Зимби А.А., 2009). У пациентов с ревматическими заболеваниями системные заболевания соединительной ткани часто возникают на фоне ее дисплазии, а характер течения ревматического процесса ассоциируется со степенью тяжести ДСТ. 

     Среди дифференцированных ДСТ синдром Марфана (СМ) продолжает привлекать внимание специалистов разных специальностей, что обусловлено высоким риском развития аневризмы аорты и внезапной смерти больного. Часто врачи сталкиваются с диагностической неразберихой, неверным установлением клинического диагноза и, как следствие - тяжестью выбора тактики лечения. Хотя стандартные диагностические критерии СМ опубликованы, но значительный полиморфизм проявлений, функциональное несоответствие многих систем, развитие осложнений, которые несовместимы с жизнью, является основой для изучения этого заболевания врачами-ревматологами (Bird HA, 2005; 2007). 
  
     СМ - это генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Для него характерно поражение сердечно-сосудистой системы, скелета и глаз. Распространенность СМ составляет 2-3 случая на 10 тыс., а 25-30% - новые мутации. В основе СМ является дефект гена фибриллина-1 (FBN1) на хромосоме 15q21, кодирующего белок внеклеточного матрикса, входящий в состав эластичных волокон. Недостаточность FBN1 у мышей является общепринятой моделью СМ, повторяющей сердечно-сосудистый фенотип, показывает дегенерацию медиа в стенке аорты с внезапным возникновением воспалительных инфильтратов, расширение или расслоение. Дефицит FBN1 может привести к ослаблению поддержки тканей и регуляции трансформации фактора роста (TGF)-β (Wang Yu. Et al, 2010). Более 1 тыс. мутаций были определены как уникальные для пострадавших семей. У 10% пациентов с диагнозом СМ не удается найти FBN1 мутации (von Kodolitsch Y., Robinson PN, 2007; ESC Guidelines, 2010). 
  
     Прогноз СМ в основном определяется нарастающим расширением аорты, которое приводит к аневризме или разрыву, являющихся основными причинами смерти. Средний срок жизни пациентов с СМ составляет 40 лет, дилатацию корня аорты обнаруживают у 60-80% пациентов. Скорость развития эктазии аорты неоднородна и непредсказуемая, риск расслоения четко возрастает с увеличением диаметра корня аорты, но расслоение может быть и у пациентов без аневризмы аорты (ESC Guidelines, 2010). 
  
     Диагноз СМ иногда устанавливают уже после выявления аневризмы аорты или во время операции по поводу расслоения аневризмы восходящего отдела аорты.Тяжесть диагностики обусловлена наличием многих марфаноподобных синдромов и недифференцированных ДСТ, имеющих сходные клинические симптомы и варианты течения, даже генетические и лабораторные показатели (Pearson GD et al, 2008). Раннее выявление СМ и установления правильного клинического диагноза имеет решающее значение. Диагноз СМ устанавливают, прежде всего, на основании клинических проявлений, которые предусматривают появление основных проявлений в двух разных системах организма и участие третьей системы (критерии Ghent nosology, 1996). 
  
     Приводим описание клинического случая СМ, течение которого происходило под маской ревматизма. 
  
     Больная Б.О.М., 1950 года рождения, инвалид II группы, госпитализирована с жалобами на перебои в работе сердца, сердцебиение, ноющую боль в области сердца, выраженную общую слабость, постоянную ноющую боль в коленных и тазобедренных суставах, отсутствие зрения на правом глазу, снижение остроты зрения на левом глазу. 
  
     Анамнез болезни: считает себя больной с 1961 г., когда впервые был установлен диагноз «Ревматизм: митральный порок с преобладанием недостаточности», лечилась стационарно в Новоукраинский районной больнице. Перенесла такие операции: в 1967 г. - тонзиллэктомия; в 1968 г. - аппендэктомия; в 1977 г. - гайморотомии и Фронтотомия; в 1987 г. - гемитиреоидектомия через узловой зоб. 
  
     Анамнез жизни: с детства страдала нарушениями зрения, корью, острыми респираторными вирусными инфекциями, ангинами. Вирусные гепатиты, туберкулез, венерические заболевания у себя и родственников отрицает. Вредных привычек не имеет. Непереносимости медикаментов не наблюдалось. 
  
    Генетический анамнез: сын пациентки страдает синдромом Марфана и в 2009 г. оперирован из-за аневризмы восходящего отдела аорты (рост - 196 см). Отец (рост - 196 см) и сестра отца (рост - 185 см) болели синдром Марфана. Отец умер внезапно из-за недифференцированного заболевания сердечно-сосудистой системы, тетя тоже умерла внезапно, болела АГ. Дочь тети (двоюродная сестра) также страдает синдромом Марфана (рост - 186 см). Дед больной был высокого роста (198 см), со слов родственников умер внезапно от сердечно-сосудистого заболевания. 
  
     Объективно: общее состояние больной удовлетворительное; сознание - ясное, положение в постели активное; телосложение правильное; конституция нормальная, кожа бледно-розовая, чистая; слизистые оболочки бледно-розовые, чистые, влажные; готическое небо; подкожно-жировая клетчатка в умеренном количестве; лимфатические узлы доступны для пальпации, не пальпируются; мышцы развиты достаточно, тонус их сохранен, мышечная сила не ослаблена, повышенная эластичность ушных раковин. 
      Дыхание через нос свободное, частота дыхательных движений 18 в 1 мин; тип дыхания брюшной; форма грудной клетки килевидная; перкуторно ясный легочный звук; дыхание везикулярное, жесткое; хрипы отсутствуют. 
    Верхушечный толчок в V межреберье на 1 см снаружи левой средне-ключичной линии; Пульс 76 уд / мин удовлетворительного напряжения, наполнения и величины, ритмичный, быстрый, дефицита пульса нет; артериальное давление: левая рука 130/90 мм рт.ст., правая рука - 130/90 мм рт.ст.; тоны сердца ритмичные; шум - систолический над верхушкой. 
   Язык чистый, влажный; живот увеличен, округлой формы, мягкий, безболезненный, прослушиваются перистальтические шумы; печень не выступает из-под края реберной дуги, безболезненная; точка проекции желчного пузыря безболезненная; селезенка не пальпируется. 
  Cиндром Пастернацкого отрицательный с обеих сторон; почки не пальпируются; мочеиспускания безболезненное. Щитовидная железа оперированная, без узлов. 
      Костно-суставная система: рост - 184 см, масса тела - 78 кг; размах рук - 192 см, соотношение кисть / рост - 18%; соотношение стопа / рост -21%; расстояние от лобка до пола - 104 см, длина указательного пальца - 12 см; разгибание локтевых суставов (угол 150 °); положительный тест большого пальца; положительный тест запястья; арахнодактилия, долихоцефалия, сколиоз, плоскостопие. 
  
     Результаты лабораторных исследований:
    - общий анализ крови: эритроциты 4,0 · 1012 / л, гемоглобин - 121 г / л, цветной показатель - 0,9, ретикулоциты - 5 ‰, тромбоциты - 160.109 / л, лейкоциты - 7,8 · 109 / л, эозинофилы - 1%, палочкоядерные - 1%, сегментоядерные - 67%, лимфоциты - 27%, моноциты - 4%, СОЭ - 20 мм / ч;
   - общий анализ мочи: количество - 130 мл, цвет светло-желтый, прозрачный, удельная плотность 1003, реакция кислая, белок не выявлен, эпителий - 1-2 в поле зрения, лейкоциты - 1-2 в поле зрения;  
   - биохимический анализ крови: билирубин - 12,1 ммоль / л; тимоловая проба - 2,1 ; общий белок - 79,6 г / л альбумины - 63,0%, α1 - 4,5%, α2 - 7,3%, β - 12,0%, γ - 13,2%; глюкоза - 3, 9 ммоль / л; холестерин - 5,9 ммоль / л; β-липопротеиды - 62; триглицериды - 1,9 ммоль / л; креатинин - 0,054 ммоль / л; мочевина - 4,0 ммоль / л; кальций - 2,3 ммоль / л; магний - 0,94 ммоль / л; хлор - 102 ммоль / л; амилаза - 12 мг / (мл · ч); АсАТ - 0,12 мкмоль • ч / мл; АлАТ - 0,2 мкмоль · ч / мл; ЩФ - 166 ед / л; СРП - 0; АСЛО (Антистрептолизин О) - 165 МЕ / мл,  ревматоидный фактор - отрицательный; фактор некроза опухоли-α - 8,21 пг / мл;
    - коагулограмма: протромбиновое время - 12,5 с, протромбиновый индекс - 104%, общий фибриноген - 4,4 г / л, фибриноген «B» (1 +), этаноловый тест (1 +). 
  
     Результаты инструментальных методов обследования:
     - ЭКГ - синусовый ритм, ЧСС - 76 уд \ мин, обычное положение электрической оси сердца;
     - эхоКГ: правый желудочек - 2,7 см; межжелудочковой перегородки - 1,5 см; левый желудочек - 6,4см; стенка левого желудочка - 1,3 см; фракция выброса левого желудочка - 57%; диаметр восходящей аорты 3,2-4,5 см; левое предсердие - 3,6 см; taac - 88 м / с; недостаточность митрального клапана 2 +, аортального 2 +, трикуспидального 1 +; пролапс створок митрального-го и трикуспидального клапана; диастолическое открытие аортального клапана; жидкость в полости перикарда отсутствует; легочная гипертензия отсутствует. 
   - УЗИ сосудов головы и шеи: дистальные отделы плечо-главного ствола, проксимальные отделы общих сонных артерий, внутренних сонных артерий, наружных сонных артерии, позвоночных артерий в экстракраниальных отделах визуализированы, проходные, эхогенность комплекса интима-медиа не изменена дифференцировки комплекса интима- медиа на слои местами утраченное, толщина комплекса интима-медиа справа до 0,9 мм, слева - до 0,9 мм, в пределах нормы, на уровне бифуркации обеих общих сонных артерий визуал венно единичные атеросклеротические бляшки: справа локальные, гемодинамически незначимые , слева - локальные, полуконцентрическая со стенозированием просвета до 32% по площади; признаки системного гемодинамического нарушения отсутствуют; правая внутренняя сонная артерия имеет S-образный ход по дугам большого радиуса, без изменений локальной гемодинамики; ход сосудов соответствует анатомическим ориентирам; левая и правая позвоночные артерии входят в канал поперечных отростков шейных позвонков на уровне СVI; диаметр общих сонных артерий, внутренних сонных артерий, наружных сонных артерий, позвоночных артерий - в пределах возрастной нормы; кровоток во всех парных артериях симметричный, с обычными скоростями и спектром. 
     Вывод: признаки атеросклероза брахиоцефальных артерий, S-образный ход правой внутренней сонной артерии. 

     Проведено детальное офтальмологическое обследование (таблица). 

 

     Вывод офтальмолога: сложный миопический астигматизм правого глаза, терминальная открытоугольная глаукома правого глаза; гиперметропия левого глаза, пресбиопия левого глаза; начальная корковая катаракта обоих глаз, синдром сухости обоих глаз, гипертонично-склеротичная ангиопатия сосудов сетчатки обоих глаз. 
  
    Больному установлено заключительный клинический диагноз: Синдром Марфана, аневризма восходящего отдела аорты; пролапс митрального клапана; атеросклероз брахиоцефальных артерий, S-образный ход правой внутренней сонной артерии; сложный миопический астигматизм правого глаза, терминальная открытоугольная глаукома правого глаза; гиперметропия левого глаза, пресбиопия левого глаза; начальная корковая катаракта обоих глаз, синдром сухости обоих глаз, гипертонично-склеротичная ангиопатия сосудов сетчатки обоих глаз. 
  
Описание этого клинического случая указывает на то, что нужно детально обследовать пациентов с подозрением на ДСТ, знать проблема диагностики и дифференцированного лечения СМ, а также совершенствовать систему предоставления медицинской помощи этой категории больных.