Публикации : Генетические заболеванияОрганические ацидемии (часть первая) Ключевые слова: органические ацидемии, класификация, диагностика, лечение Резюме: Термин “органическая ацидемия” или “органическая ацидурия” (ОА) применяется к группе заболеваний характеризующихся экскрецией неаминных органических кислот с мочой. Большинство органических ацидемий результат нарушения специфической трансформации в катаболизме аминокислот, обычно причиной является дефект активности фермента. Большинство классических нарушений патологии органических кислот связано с аномалиями катаболизма аминокислот с разветвленной цепью или лизина. К этим состояниям относят
У новорожденных клиника ОА проявляется либо с рождения, или в течение первых нескольких дней жизни. Обычно первым проявлением бывает токсическая энцефалопатия клиническая картина, которой состоит из рвоты, пониженного питания, и неврологических симптомов, таких как судороги, аномальный тонус, и летаргия переходящая в кому. В итоге наиболее часто диагноз ставиться в первые десять дней жизни. У старших детей или подростков, различные форма ОА могут проявляться потерей интеллектуальной функции, атаксией или другой очаговой неврологической симптоматикой, синдромом Рейе, рекуррентным кетоацидозом, или психиатрической симптоматикой. При ОА описаны различные варианты изменения на МРТ, включающие характерное повреждения базальных ганглиев при ГАI, изменения в белом веществе при БМКС, и аномалиями бледного шара при метилмалоновой ацидемии. Диагностика/тестирование. Клиническая лабораторная диагностика основывается на том, что ацидемия представляет собой комплекс, состоящий из ацидоза, кетоза, гипераммонемии, изменения в тестах на функцию печени, гипогликемии, и нейтропении.
Пропионовая ацидемия, может манифестировать изолированной гипераммонемией, которая появляется,  ранее, чем другие симптомы. Первую линию в диагностике органических ацидемий составляет анализ органических кислот в моче, при помощи газовой хроматографии с масс-спектрометрией (GC/MS). Обнаружение органических кислот в моче свидетельствует о поражение специфического пути метаболизма на его высокой ступени. Аномальный профиль органических кислот мочи, чаще всего встречается, у больных в стадии декомпенсации, однако, при некоторых заболеваниях искомые вещества, могут определяться в только низких количествах, или обнаруживаться только в период обострения заболевания. Поэтому для специфических заболеваний, более полезным, будет анализ аминокислот плазмы. Анализ аминокислот плазмы требует количественных методов, таких как колонковая хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), или GC/MS. Однократное обнаружение специфических анализатов дает минимальные диагностические возможности, поэтому необходимы подтверждающие тесты измерения активности дефицитных ферментов измеренный в лимфоцитах или культивируемых фибробластах. Молекулярно- генетические тесты применяются в клинике для определения БМКС, пропионовой ацидемии, ММА, дефицита биотин-резистентный 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, и ГАI. Ведение: Цель терапии органических ацидемий восстановить биохимический и физиологический гомеостаз. Новорожденные нуждаются в срочной диагностике и лечении зависящем от специфического биохимического повреждения, положения метаболического блока, и эффектов токсических веществ. Стратегия лечения включает:
1) диету с ограничением предшественников аминокислот 2) использование адъювантных веществ для: а) удаления токсических веществ или б) повышения активности дефектных ферментов. Адъювантные вещества удаляющие токсические метаболиты включают тиамин при лечении тиамин-зависимой БМКС, гидроксикобаломин и периодическое применение неадсорбирующихся антибиотиков для уменьшения продукции пропионата кишечной флорой при нарушении метаболизма пропионата. Обязателен постоянный мониторинг роста, развития, и биохимических показателей. Причиной декомпенсации может служить катаболический стресс, к примеру, рвота, диарея, лихорадочные состояния, снижение питания через рот и агрессивные вмешательства; цель стратегии лечения элиминировать предшественники токсических аминокислот, уменьшение их поступления внутрь и применение адъювантных мероприятий, таких как гемодиализ. Во время острой декомпенсации, экстренная помощь часто требует коррекции ацидоза, при этом очень важен тщательный и частый мониторинг биохимических показателей. Трансплантация печени успешна лишь у небольшого количества пораженных индивидуумов. Послеродовой мониторинг у женщин с изовалериановой ацидемией, БМКС, пропионовой ацидемией, метилмалоновой ацидемией, и митохондриальной b-кетолазной недостаточностью важен, так как это время особенного метаболического стресса. Генетическое консультирование. Органические аминоацидурии в большинстве своем наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Родители являются облигатными гетерозиготами, и соответственно каждый из них имеет одну копию мутации являющейся причиной этого заболевания. У гетерозиготных носителей нет симптомов заболевания. При зачатии каждый сибс пробанда имеет риск быть пораженным равный 25%, а в 50% процентах случаев быть бессимптомным носителем, 25% вероятность того, что ребенок не будет болен, и не будет носителем. Непораженные сибсы больных индивидуумов в 2/3 случаем имеют шансы быть гетерозиготами.
С приходом пренатальной диагностики стало возможным предотвратить заболевание. Достигается это путем анализа амниотической жидкости, измерением ферментативной активности в клетках ворсин хориона, или культивированных амниоцитах, и молекулярно-генетическим тестированием клеток полученных при биопсии ворсин хориона или амниоцентезе и идентификации основных мутаций. При тестировании носителей используют молекулярно-генетические технологии, при этом тестирование членов семьи доступно лишь, если мутация пробанда была определена, за исключением изовалерьяновой ацидемии, дефицита биотин-резистентный 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы. Клиническая манифестация. Первые проявления. Новорожденные пораженные органической ацидемией (ОА) обычно не вызывают беспокойства при рождении и в первые дни своей жизни. Первые клинические представления состоят из токсической энцефалопатии и включает рвоту, сниженный аппетит, неврологическую симптоматику такую, как судороги, аномальный тонус, и летаргию переходящую в кому. Эта неспецифическая клиническая картина первоначально может быть принята за сепсис, плохое грудное вскармливание, или асфиксию новорожденных. Наличие в семейном анамнезе неонатальной смерти должно наводить на мысль о возможности органической ацидемии, при этом неосложненный семейный анамнез не позволяет её исключить. Особенно ценно поставить диагноз в первые десять дней жизни [Clarke 1996 , Acosta & Ryan 1997 , Baric et al 1998 , Saudubray & Charpentier 2001].
Некоторые редкие органические ацидемии проявляются неврологической симптоматикой без сопутствующих биохимическим изменений типа гипераммонемии и ацидоза; однако, эти заболевания имеют отличительную структуру органических кислот. К этим заболеваниям относят
Метилмалоновая ацидурия, кобаламин С вариант, может проявляться задержкой развития, малой дисморфологией, и гипотонией без ацидоза. Позднее начало 3-метилкротонил карбоксилазного дефицита может проявляться задержкой развития без Рейе-подобного синдрома, в отличие от формы с ранним началом. У старших детей или подростков, различные формы органических ацидурий могут проявляться снижением интеллекта, атаксией или другой центральной неврологической симптоматикой, синдромом Рейе, рецидивным кетоацидозом, или психиатрические симптомами. Разнообразие МРТ аномалий, описанных при органических ацидемиях, включает характерные повреждения базальных ганглиев при глютаровой ацидемии типа I (ГА I), изменение белого вещества при болезни мочи с запахом кленового сиропа (БМКС), и аномалиях бледного шара при метилмалоновой ацидемии. Для ГА I обычна макроцефалия.
Клинический курс. Даже при правильном видении у лиц страдающих органическими ацидуриями высок риск инфекций, и также часто развиваются панкреотиты, что может оказаться фатальным. При метилмалоновой ацидемии повышена частота почечной недостаточности, а кобаламин С вариант метилмалоновой ацидемии ассоциирован с пигментной ретинопатией [Kaplan et al 1991 , Peinemann & Danner 1994 ,Leonard 1995 , Al-Bassam et al 1998 , Al Essa et al 1998 , Nicolaides et al 1998].
Постановка диагноза. Клинические лабораторные результаты, на основании которых можно предположить наличие органической ацидурии приведены в таблице 1:
Ацидоз. Снижение сывороточного бикарбоната ниже:
- 22 ммоль/л для детей до 1 месяца жизни
- 17 ммоль/л для новорожденных
Обратите внимание: для большинства органических ацидемий, ацидоз считается тяжелым при повышении анионов выше 20. Не смотря на выше сказанное надо иметь ввиду, что тяжелым может быть ацидоз и с более низкими цифрами анионов.
Кетоз.
- существуют позитивные (не следовые) мочевые полоски для определения кетонов или таблетки Acetest (Ames), которые определяют ацитоацитоновую кислоту и ацетон
ИЛИ
-профиль органических кислот мочи в повышением уровня b-гидроксибутерата и ацетоацетоновой кислоты в соответствии с нормами той лаборатории которая проводила исследование.
Обратите внимание: Кетоз определенный у новорожденных при помощи полосок или таблеток Acetest не соответствует обычным показателям и поэтому нужно быстро и внимательно рассматривать возможность более точной диагностики органической ацидемии.
Гипераммониемия. Концентрация аммония в плазме превышающая референтные значения лаборатории выполнявшей тест, а также возрастные нормы пораженного индивидуальны, и обычно выше чем: - 150 µg/dL у новорожденных
- 70 µg/dL у детей к первому году жизни
- 35-50 µg/dL у более старших детей и подростков
Исследование нарушений функций печени:
Гипогликемия. Снижение сывороточной глюкозы ниже чем:
- 40 mg/dL у доношенных и недоношенных младенцев
- 60 mg/dL у детей
- 76 mg/dL у детей к 16 годам
Нейтропения. Абсолютный нейтрофильный счет (АНС) меньше чем 1500/mm3. Полный счет белых телец зависит от возраста и референтных значений лаборатории, где проводился анализ. Обратите внимание: приведенные референтные значения, приводятся из Robertson & Shilkofski (2005). Однако, клиницист должен обратить внимание на референтные значения именно той лаборатории, в которой проводилось исследование, т.к. в разных лабораториях они могут различаться.
Таблица 1. Клинические признаки органических ацидурий вызванных нарушением катаболизма аминокислот.
Обратите внимание: при БМКС и изовалериановой ацидемии диагностичен характерный запах мочи и пота в комнате, где находится больной. В начале заболевания проприоновая ацидемия может проявляться только изолированно гипераммонемией. Скрининг новорожденных. Увеличение применения расширенного скрининга новорожденных с применением тандемной масс-спектрометрии для диагностики органических ацидемий может привести к более ранней постановки диагноза у большинства пораженных лиц. При этом важно помнить, что это исследование является скрининговым тестом, и диагноз необходимо подтверждать независимым исследованием органических кислот мочи при помощи газовой хроматографии с масс-спектрометрией (ГХ/МС), а также другими доступными дополнительными методами исследования [Goodman & Markey 1981 , Chalmers & Lawson 1982 , Blau et al 1996 , Seashore 1998].
Газовая хроматография /масс спектрометрия (ГХ/МС). На первый план в диагностике органических ацидемий следует поставить анализ органических кислот мочи при помощи ГХ/МС с использованием капиллярной колонки. Органические кислоты могут определяться в любых физиологических жидкостях. Наиболее эффективным для определения данного заболевания является определение органических кислот в моче, однако при этом следует учитывать, что как полу количественный метод он не может идентифицировать важные компоненты плазмы. При обнаружение органических кислот в моче, можно с большой степенью уверенности говорить о поражении специфического метаболического пути (Таблица 1).
В особых случаях, используются количественные методы, такие как технология разведения стабильных изотопов, что может позволять проводить количественный анализ специфических органических кислот, например метилмалоновой кислоты. При избытке некоторых органических кислот являющихся производными коэнзима А происходит аккумуляция их конъюгатов с карнитином и глицином; таким образом оценка плазматического ацилкарнитинового профиля и количественный анализ ацетилглицина мочи полезны для постановки специфического диагноза.
Мочевой профиль органических кислот практически всегда изменен у лиц с острым заболеванием в стадии декомпенсации. При этом надо учитывать, что при некоторых заболеваниях диагностируемые анализаты могут присутствовать в очень малых едва определяемых количествах, если большой находится вне острой стадии заболевания. Таким образом, важно получить образец мочи в течение острой стадии заболевания, даже если его придется заморозить и сохранить до проведения исследования.
Многие лаборатории имеют трудности в проведении и интерпретации анализа органических кислот мочи при помощи ГХ/МС; это важно учитывать т. к. генетическое тестирование должно быть выполнено в профильной лаборатории и интерпретировано исследователем обученным биохимической генетике.
Дифференциальный диагноз.
Важно помнить об органических ацидемиях проводя дифференциальную диагностику при метаболических и неврологических расстройствах у новорожденных и появлении новой неврологической симптоматики у старших детей.
Органическая ацидурия. Несколько заболеваний, не классифицируемых как первичные нарушения метаболизма органических кислот, имеют характерный профиль органических кислот мочи, который предполагает соответствующий диагноз.
- Мевалоновая ацидурия, нарушение биосинтеза холестерола, определяется мевалоновая кислота в моче.
- Глутаровая ацидурия тип II (ГА II, ЭМА-адипиновая кислота), нарушение окисления жирных кислот, с аномальной концентраций сложных органических кислот в моче. Это следующие органические кислоты этилмалоновая кислота, глютаровая кислота, дикарбоксиловые кислоты и конъюгаты глицина с декарбоксиловыми кислотами со средней цепью.
- Жирные конъюгаты с ацетилКоА-глицином свидетельствуют о неполном окислении жирных кислот, могут быть выявлены при помощи ГХ/МС анализа мочи и служат сигналом для диагностики среднецепочечной ацил КоА дегидрогеназной МЦАД недостаточности и другой патологией окисления и транспорта жирных кислот.
- Биотинидазная недостаточность, нарушение рециркуляции биотина, результатом чего является выделение нескольких необычных органических кислот, включая 3-гидрокси-валерьяновой, 3-метилкротоновой, 3-гидроксипроприоновой, метилималонвой, 3-гидроксибутиратной кислоты, и ацетоацетата. Возможно также выделение проприонил глицина и тиглициновой кислоты.
- Митохондриальные заболевания с нарушением окислительного фосфорилирования часто демонстрируют присутствие измененных органических кислот, в моче включая лактат и 3-метилглутаровую кислоту, 2-гидроксибутерат, 3-гидроксибутерат, 2-метил-3-гидроксибутерат и этилмалоновую кислоту.
Ацидоз. Дифференциальный диагноз проводят, между различными вариантами причин ацидоза включая почечный тубулярный ацидоз и наследственные нарушения метаболизма лактата и пирувата и окислительного фосфорилирования. Патология цикла Кребса также может служить причиной неврологической симптоматики, обычно сопровождающейся метаболическим ацидозом с повышением специфических органических кислот в моче. Примерами могут служить фумаразная и 2-кетоглютаразная недостаточности. Негенетические, состояния такие, как шок и сепсис, также могут служить причиной ацидоза [Rustin et al 1997].
Гипераммонемия. Нарушения мочевого цикла и синдром гипераммонемии-гипогликемии причиной, которых может служить мутации в гене кодирующим глютоматную дегидрогеназу, что нуждается в подтверждении, хотя профиль органических кислот мочи, вероятно, будет диагностичным при нарушениях органических кислот. При нарушениях мочевого цикла связанных с орнитин транскарбамилазной недостаточностью, и других последующих циклов, оротовая кислота может определяться в профиле органических кислот мочи.
Задержка развития. Дифференциальный диагноз задержки развития с другими неврологическими симптомами, сопровождающимися ацидозом и гипераммонемией чрезвычайно широк. Поэтому при преобладании данных признаков, с высокой степенью вероятности это может быть органическая ацидурия, и это не стоит забывать.
Распространенность.
В то время как каждая в отдельности органическая ацидурия редка, в совокупности нарушения метаболизма органических кислот, являются не редкой патологией. Более чем 100 врожденных нарушений метаболизма, многие из которых являются ацидемиями, и проявляются в период новорожденности, встречаются с частотой 1/1000 новорожденных [Saudubray & Charpentier 2001].
Автор: Margretta R Seashore, MD <<< |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
