Публикации : Генетические заболеванияОрганические ацидемии (часть вторая) Это продолжение статьи "Органические ацидемии (часть первая)" Ключевые слова: органические ацидемии, класификация, диагностика, лечение Резюме: Термин “органическая ацидемия” или “органическая ацидурия” (ОА) применяется к группе заболеваний характеризующихся экскрецией неаминных органических кислот с мочой. Большинство органических ацидемий результат нарушения специфической трансформации в катаболизме аминокислот, обычно причиной является дефект активности фермента. Этиология.
Наследственные причины. Большинство классических нарушений в обмене органических кислот результат нарушенного катаболизма аминокислот с разветвленной цепью или лизина. Суммарная характеристика приведена в Таблице 1 (Клинические признаки), Таблица 2 (Метаболические признаки), Таблица 3 (Молекулярная генетика).
Таблица 2. Метаболические признаки органических ацидемий вызванных аномалиями катаболизма аминокислот.
1. Газовая хроматография/масс спектрометрия
Таблица 3. Молекулярная генетика органических ацидемий и возможность проведения генетического тестирования.
2. Выбор стратегии.
Определение точной причины органической ацидемии важно, для прогноза, подбора терапии, и генетического консультирования.
Анализ аминокислот плазмы. В зависимости от конкретного нарушения, анализ аминокислот может быть полезен, т. к. определенные отклонения концентраций аминокислоты в плазме дают ключ к идентификации нарушенного пути. Анализ аминокислот плазмы требует количественных методов, к примеру, колонковую хроматографию, высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), или ГХ/МС.
Ферментный анализ. Однажды определенный анализат сужает диагностический поиск, как подтверждающее исследование проводят анализ активности дефектных ферментов измеренной в лимфоцитах или культуре фибробластов.
Молекулярно генетическое тестирование. Молекулярно генетическое исследование может быть использовано для подтверждения диагноза у некоторых пораженных лиц. Гены, отвечающие за развитие органических ацидурий, и возможность проведения генетического тестирования внесены в таблицу 3. Соединение гетерозигот с двумя различными мутациями общее для этих аутосомно-рецессивных заболеваний. Проведение молекулярно генетического исследование может быть затрудненно, если известна только одна из мутаций присутствующая у пробанда.
Генетическое консультирование. Это процесс обеспечения пораженных индивидуумов, информацией о природе, типе наследования, и последствиях генетического заболевания и обеспечения их медицинской информацией для принятия решения. На следующим, этапе исследования производится оценка генетического риска, на основании семейного анамнеза и генетического исследования, чтобы разъяснить членам семьи их генетический статус.
Тип наследования.
Органические ацидурии рассмотренные в этом обзоре наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
Риск для членов семьи. Этот раздел написан с перспективной на молекулярное тестирование для этой патологии, которое на данном этапе доступно лишь на исследовательской основе и результаты не могут быть использовано в клинической практике.
Родители пробанда. - родители пораженного ребенка являются обязательными гетерозиготами, и соответственно каждый несет одну копию мутантного гена ответственного за заболевание.
- гетерозиготы (носители) не имеют проявлений заболевания.
Сибсы (братья и сестры) пробанда.
- каждый сибс имеет вероятность в 25% быть пораженным, в 50% случаев – бессимптомным носителем, в 25% случаев вероятность быть здоровым и не носителем.
- суммарный риск для сибса, не зависимо от того болен он/она или нет, риск того что он/она носитель составляет 2/3.
- гетерозиготы (носители) не имеют симптомов заболевания.
Потомство плода. Все потомство пораженного будет обязательным носителем.
Другие члены семьи пробанда. Каждый сибс родителей пробанда имеет риск быть носителем в 50%. Определение носителей.
За исключением изовалерьяновой ацидемии, метилмалоновой ацидурии и гомоцистеинурии, кобаламин С и дефицита биотин-резистентный 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, тестирование носителей при помощи молекулярно генетических технологий доступны для лиц с семейным риском у которых на клинической основе выявлена и определена мутация идентифицированная у пробанда. Другие методы кроме генетического тестирования для большинства носителей не могут быть надежными потому, что диапазон ферментной активности у носителей и не носителей могут совпадать. Что хорошо известно для проприоновой ацидемии и, скорее всего, верно для метилмалоновой ацидемии.
Исходы генетического консультирования.
Планирование семьи. Оптимальное время определения генетического риска, выявление статуса носителя и обсуждение возможности пренатального тестирования до наступления беременности.
Выявление новорожденных сибсов пробанда из группы риска. Если пренатальная диагностика не была проведена в группе риска беременности, должен быть проведен безотлагательный диагностический тест новорожденного.
Создание банка ДНК. Создание банка ДНК, это сохранение в банке ДНК (обычно выделенного из белых клеток крови), для возможного использования его в будущем. Потому что, возможно, что исследовательская методология и наше понимание генов, мутаций и заболеваний позволит в будущем анализировать полученный банк ДНК пораженных лиц. Создание банка ДНК очень важно в ситуациях, при которых молекулярно генетическое тестирование доступно только на исследовательской основе или когда чувствительность современных доступных тестов менее 100 %.
Пренатальное тестирование. Применение пренатальной диагностики возможно в зависимости от заболевания. Для этого возможно определение анализатов в амниотической жидкости, измерение активности ферментов в клетках полученных при биопсии ворсин хориона или культуре амниоцентеза и молекулярно-генетическом исследовании ДНК выделенного из фетальных клеток полученных путем биопсии ворсин хориона или амниоцентеза и определении значимых мутаций, если две ответственные за заболевание мутации определены до этого у пораженного ребенка (или носителей родителей).
Биохимическое генетическое исследование. Пренатальная диагностика при беременностях с повышенным риском пропионовой ацидемии, метилмалоновой ацидемии, дефиците биотин-резистентной 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, глутаровой ацидурии тип I, и изовалериановой ацидемии возможно при анализе амниотической жидкости с использованием высокоточных количественных методов с определением соответствующих анализатов. Амниоцентез обычно проводиться примерно на 15-18 недели беременности.
Обратите внимание: гестационный возраст определяют либо подсчетом недель с первого дня последней, нормальной менструации либо по ультразвуковому исследованию.
Пренатальная диагностика при беременности с повышенным риском БМЗК, возможна путем измерения активности ферментов в фетальных клетках полученных при биопсии ворсин хориона (БВХ) примерно на 10-12 недели гестации либо амниоцентеза обычно проводимого примерно на 15-18 неделе гестации. (Если используются клетки полученные при биопсии ворсин хориона, то особенно внимательно нужно отнестись к тому чтобы взятая культура была фетальной а не материнской.)
<<<
|
