На главнуюНаписать намКарта сайта

Публикации

Органические ацидемии (часть вторая)

                                                                                Это продолжение статьи "Органические ацидемии (часть первая)"

Ключевые слова:
 органические ацидемии, класификация, диагностика, лечение 

Резюме: Термин “органическая ацидемия” или “органическая ацидурия” (ОА) применяется к группе заболеваний характеризующихся экскрецией неаминных органических кислот с мочой. Большинство органических ацидемий результат нарушения специфической трансформации в катаболизме аминокислот, обычно причиной является дефект активности фермента. 

       Этиология.

       Наследственные причины.
 
   Большинство классических нарушений в обмене органических кислот результат нарушенного катаболизма аминокислот с разветвленной цепью или лизина. Суммарная характеристика приведена в Таблице 1 (Клинические признаки), Таблица 2 (Метаболические признаки), Таблица 3 (Молекулярная генетика).
 

Таблица 2. Метаболические признаки органических ацидемий вызванных аномалиями катаболизма аминокислот.

Заболевание
Аминокислота метаболический путь (пути) которой нарушен
Фермент
Диагностические анализы при помощи ГС/МС1 и количественный анализ аминокислоты
Болезнь мочи с запахом кленового сиропа (БМКС)
Лейцин, изолейцин, валин
Дегидрогеназа кетокислот с разветвленной цепью
 - Кетокислоты с разветвленной цепью и гидроксикислоты в моче
 
 -  Аллоизолейцин в плазме
Пропионовая ацидемия
Изолейцин, валин, метионин, треонин
Пропионил КоА карбоксилаза
 - Пропионовая кислота, 3-OH пропионовая кислота, метил лимонная кислота, пропионил глицин в моче
 
   -  Пропионил карнитин, увеличение глицина в крови
Метилмалоновая ацидемия (ММА)
Изолейцин, валин, метионин, треонин
Метилмалонил КоА мутаза
  -  Метилмалоновая кислота в крови и моче

 -  Пропионовая кислота, 3-OH пропионовая кислота, метил лимонная кислота в моче

 - Ацил карнитин, повышенный глицин в крови
Метилмалоновая ацидурия и гомоцистеинурия, кобаламин С тип

Изолейцин, валин, метионин, треонин
MMACHC протеин
 - Метилмалоновая кислота в крови и моче

 - Общий гомоцистиин плазмы
Изовалериановая ацидемия
Лейцин
Изовалерил-КоА-дегидрогеназа
 - 3-OH изовалериановая кислота, изовалерьяновой глицин в моче

Дефицит биотин-резистентной 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы

Лейцин
3-метилкротонил КоА карбоксилаза
 - 3-гидрокси-изовалериановая кислота метилкротонил глицин в моче

Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) лиазы

Лейцин
ГМГ-КоА лиаза
 - 3-OH-3-метил глутаровая кислота, 3-метилглутаконат, 3-OH-изовалериановая кислота, 3-метилгутарат в моче
Дефицит кетотиолазы
Изолейцин
Митохондриальная ацетоацетил-КоА тиолаза
 - 2-метил-3-гидроксибутерат, 2-метилацетоновая кислота, тиглиглицин в моче
Глутаровая ацидемия тип I (ГА I)
Лизин, гидроксилизин, триптофан
Глутарил КоА дегидрогеназа
 - Глутаровая кислота, 3-OH-глутаровая кислота в моче
 - Глутарилкарнитин в моче

1. Газовая хроматография/масс спектрометрия
 
Таблица 3. Молекулярная генетика органических ацидемий и возможность проведения генетического тестирования.

Белок
Возможность тестирования
BCKDHA
19q13.1-q13.2
Альфа субъединица 2-оксиизовалериановой дегидрогеназы
248600, 608348 (тип IA)
Клиническое тестирование 
BCKDHB
6p22-p21
Бета субъединица 2-оксиизовалериановой дегидрогеназы
248611 (типIB)
DBT
1p31
Липоамид ацетилтрансферазный компонент дегидрогеназного комплекса альфа кетокислот с разветвленной цепью
248610 (типII)
PCCA
13q32
Альфа цепочка пропионил КоА карбоксилазы
606054, 232000 (тип I)
Клиническое тестирование 
PCCB
3q21-q22
Бета цепочка пропионил КоА карбоксилазы
232050, 606054 (тип II)
Метилмалоновая ацидемия (ММА)
MUT
6p21
Метилмалонил КоА мутаза
251000, 609058
Клиническое
тестирование 
MMAA
4q31.1-q31.2
Белок метилмалоновой ацидурии тип А
607481, 251100
MMAB
12q24
Аденозинтрансфераза а,с-диамид кобириновой кислоты
607568, 251110
Метилмалоновая ацидурия и гомоцистеинурия, кобаламин С тип
MMACHC
1p34.1
Протеин метилмалоновой ацидурии и гомоцестеинурии типа С
609831, 277400
Только исследование
Изовалериановая ацидемия
IVD
15q14-q15
Изовалерил-КоА-дегидрогеназа
243500, 607036
MCCC1 или MCCA
3q25-q27
Альфа цепочка карбоксилазы метилкротонил-КоА
210200, 609010
Клиническое тестирование 
MCCC2 или MCCB
5q12-q13
Бета цепочка карбоксилазы метилкротонил-КоА
210210
HMGCL
1p33-pter
Гидроксиметилглутарил-КоА лиаза
246450
Только исследование
Недостаточность митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы 
(Недостаточность-bкетотиолазы)
ACAT1
11q22.3-q23.1
Ацетил-КоА ацетилтрансфераза
203750,
607809
Клиническое тестирование
Глутаровая ацидемия типI (ГА I)
GCDH
19p13.2
Глутарил-КоА дегидрогеназа
231670
Клиническое течение

        2. Выбор стратегии.

   Определение точной причины органической ацидемии важно, для прогноза, подбора терапии, и генетического консультирования.

        Анализ аминокислот плазмы. В зависимости от конкретного нарушения, анализ аминокислот может быть полезен, т. к. определенные отклонения концентраций аминокислоты в плазме дают ключ к идентификации нарушенного пути. Анализ аминокислот плазмы требует количественных методов, к примеру, колонковую хроматографию, высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), или ГХ/МС.
 
    Ферментный анализ. Однажды определенный анализат сужает диагностический поиск, как подтверждающее исследование проводят анализ активности дефектных ферментов измеренной в лимфоцитах или культуре фибробластов.
 
      Молекулярно генетическое тестирование. Молекулярно генетическое исследование может быть использовано для подтверждения диагноза у некоторых пораженных лиц. Гены, отвечающие за развитие органических ацидурий, и возможность проведения генетического тестирования внесены в таблицу 3. Соединение гетерозигот с двумя различными мутациями общее для этих аутосомно-рецессивных заболеваний. Проведение молекулярно генетического исследование может быть затрудненно, если известна только одна из мутаций присутствующая у пробанда. 
 
         Генетическое консультирование.  Это процесс обеспечения пораженных индивидуумов, информацией о природе, типе наследования, и последствиях генетического заболевания и обеспечения их медицинской информацией для принятия решения. На следующим, этапе исследования производится оценка генетического риска, на основании семейного анамнеза и генетического исследования, чтобы разъяснить членам семьи их генетический статус. 
 
        Тип наследования.

       Органические ацидурии рассмотренные в этом обзоре наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Риск для членов семьи.

   Этот раздел написан с перспективной на молекулярное тестирование для этой патологии, которое на данном этапе доступно лишь на исследовательской основе и результаты не могут быть использовано в клинической практике. 

Родители пробанда.
- родители пораженного ребенка являются обязательными гетерозиготами, и соответственно каждый несет одну копию мутантного гена ответственного за заболевание.
- гетерозиготы (носители) не имеют проявлений заболевания.
 
Сибсы (братья и сестры) пробанда. 
-  каждый сибс имеет вероятность в 25% быть пораженным, в 50% случаев – бессимптомным носителем, в 25% случаев вероятность быть здоровым и не носителем.
- суммарный риск для сибса, не зависимо от того болен он/она или нет, риск того что он/она носитель составляет 2/3.
- гетерозиготы (носители) не имеют симптомов заболевания.
 
Потомство плода. Все потомство пораженного будет обязательным носителем.

Другие члены семьи пробанда. 
Каждый сибс родителей пробанда имеет риск быть носителем в 50%.
 
     Определение носителей.
 
     За исключением изовалерьяновой ацидемии, метилмалоновой ацидурии и гомоцистеинурии, кобаламин С и дефицита биотин-резистентный 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, тестирование носителей при помощи молекулярно генетических технологий доступны для лиц с семейным риском у которых на клинической основе выявлена и определена мутация идентифицированная у пробанда.  Другие методы кроме генетического тестирования для большинства носителей не могут быть надежными потому, что диапазон ферментной активности у носителей и не носителей могут совпадать. Что хорошо известно для проприоновой ацидемии и, скорее всего, верно для метилмалоновой ацидемии.
 
     Исходы генетического консультирования.
 
    Планирование семьи. Оптимальное время определения генетического риска, выявление статуса носителя и обсуждение возможности пренатального тестирования до наступления беременности.
 
    Выявление новорожденных сибсов пробанда из группы риска. Если пренатальная диагностика не была проведена в группе риска беременности, должен быть проведен безотлагательный диагностический тест новорожденного.
 
   Создание банка ДНК. Создание банка ДНК, это сохранение в банке ДНК (обычно выделенного из белых клеток крови), для возможного использования его в будущем. Потому что, возможно, что исследовательская методология и наше понимание генов, мутаций и заболеваний позволит в будущем анализировать полученный банк ДНК пораженных лиц. Создание банка ДНК очень важно в ситуациях, при которых молекулярно генетическое тестирование доступно только на исследовательской основе или когда чувствительность современных доступных тестов менее 100 %.
 
     Пренатальное тестирование.  Применение пренатальной диагностики возможно в зависимости от заболевания. Для этого возможно определение анализатов в амниотической жидкости, измерение активности ферментов в клетках полученных при биопсии ворсин хориона или культуре амниоцентеза и молекулярно-генетическом исследовании ДНК выделенного из фетальных клеток полученных путем биопсии ворсин хориона или амниоцентеза и определении значимых мутаций, если две ответственные за заболевание мутации определены до этого у пораженного ребенка (или носителей родителей).
 
  Биохимическое генетическое исследование. Пренатальная диагностика при беременностях с повышенным риском пропионовой ацидемии, метилмалоновой ацидемии, дефиците биотин-резистентной 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы, глутаровой ацидурии тип I, и изовалериановой ацидемии возможно при анализе амниотической жидкости с использованием высокоточных количественных методов с определением соответствующих анализатов. Амниоцентез обычно проводиться примерно на 15-18 недели беременности.
 
Обратите внимание: гестационный возраст определяют либо подсчетом недель с первого дня последней, нормальной менструации либо по ультразвуковому исследованию.
 
  Пренатальная диагностика при беременности с повышенным риском БМЗК, возможна путем измерения активности ферментов в фетальных клетках полученных при биопсии ворсин хориона (БВХ) примерно на 10-12 недели гестации либо амниоцентеза обычно проводимого примерно на 15-18 неделе гестации. (Если используются клетки полученные при биопсии ворсин хориона, то особенно внимательно нужно отнестись к тому чтобы взятая культура была фетальной а не материнской.)


<<<

Новое в болезнях

Новое в словаре


Словарь терминов

ВсеАБВГДЕЁЖЗИЙКЛМНОПРСТУФХЦЧШЩЭЮЯ

Группы генетических болезней

Болезни обмена белков    Аутосомно-доминантные болезни    Аутосомно-рецессивные болезни    Болезни обмена липидов    Болезни обмена углеводов    Заболевания сцепленные с Х хромосомой    Полигенные заболевания    Хромосомные синдромы