Генетичні захворювання : Аутосомно-рецесивні хвороби

    Хвороба Тея-Сакса (ХТС) (також відома як GM2 гангліоліпідоз або дефіцит гексозамінідази або рання дитяча амавротична ідіотія) - це аутосомно-рецесивне генетичне захворювання, яке викликає прогресуюче погіршення розумових і фізичних здібностей дитини. Перші ознаки захворювання, зазвичай проявляються у віці приблизно 6 місяців. Розлад, як правило призводить до смерті хворої особи у віці близько 4 років.

   Захворювання спричинене генетичним дефектом конкретного гена. Якщо народжена дитина уражена ХТС, то це означає, що вона успадкувала по одній копії дефектного гена від кожного з батьків. Захворювання проявляється тоді, коли в нервових клітинах мозку накопичується небезпечна кількість гангліозидів, що в результаті призводить до передчасної смерті цих клітин. На сьогодні не існує жодних ефективних ліків чи інших методів лікування для цієї хвороби. ХТС – зустрічається досить рідко, у порівнянні з іншими рецесивними захворюваннями, такими як, наприклад, муковісцидоз (кістозний фіброз) і серповидно-клітинна анемія – які є набагато поширенішими.

    Хвороба названа на честь британського офтальмолога Уоррена Тея (який першим описав червону пляму на сітківці ока у 1881 році) і американського невролога Бернарда Сакса, який працював у лікарні Маунт Сінай в Нью-Йорку (він описав клітинні зміни, які відбуваються при ХТС й у 1887 році відзначив, збільшення частоти захворювання серед євреїв ашкеназі, які етнічно походили із території Східної Європи).
 
    Дослідження захворювання, які проводилися в кінці ХХ століття показали, що хвороба Тея-Сакса обумовлена мутаціями гену HEXA, який знаходиться на 15 хромосомі. На сьогодні вже виявлена велика кількість мутацій HEXA, а нові дослідження надають інформацію про нові мутації. Ці мутації дуже часто зустрічаються в декількох популяцій. Кількість носіїв серед франко-канадців (які живуть на південному-сході провінції Квебек) майже така як серед євреїв-ашкеназі, проте, мутації, які спричиняють ХТС серед цих етнічних груп – різні. Багато представників етнічної групи кейджн (які сьогодні живуть на території південної Луїзіани) є носіями таких самих мутацій, які найбільше поширені серед євреїв-ашкеназі. Як вже було зазначено, ці мутації дуже рідкісні і не зустрічаються у генетично ізольованих популяцій. Тобто, хвороба може виникнути лише від успадкування двох незалежних мутацій в гені HEXA.

 

   Хвороба Тея-Сакса класифікується за різними формами, в залежності від часу виникнення неврологічних симптомів. Форма захворювання відображає варіант мутації.

 

    Впродовж перших шести місяців після народження діти розвиваються нормально. Але, після того як нервові клітини накопичують гангліозиди і, таким чином розтягуються, спостерігається невпинне погіршення розумових і фізичних здібностей хворого. Дитина стає сліпою, глухою, і не може ковтати. М'язи починають атрофуватися в наслідок чого настає параліч. Смерть зазвичай наступає у віці до чотирьох років.

 

    Ця форма захворювання зустрічається вкрай рідко і зазвичай проявляє себе у дітей у віці від 2 до 10 років. У них розвиваються когнітивно-моторні проблеми, проблеми з мовою (дизартрія), ковтанням (дисфагія), хиткістю ходи (атаксія), виникає спастичність. Пацієнти з підлітковою формою ХТС зазвичай вмирають у віці від 5 до 15 років.

    Рідкісна форма розладу, відомого як доросла форма хвороби Тея-Сакса або пізня форма хвороби Тея-Сакса (LOTS), виникає у пацієнтів у віці від 20 до 30 років. LOTS часто неправильно діагностується, і, як правило, не має летальних наслідків. Вона характеризується порушенням ходи та прогресуючим погіршенням неврологічних функцій. Симптоми даної форми, яка виникає у підлітковому або ранньому дорослому віці, є: проблеми із мовленням та ковтанням, хиткість ходи, спастичність, зниження когнітивних навичок, виникнення психічних захворювань, зокрема шизофренії у вигляді психозу.

 

 

    Ще до 1970-х і 80-х років, коли стала відома молекулярна природа захворювання, дорослу та підліткову форми майже ніколи не розглядали, як форми хвороби Тея-Сакса. ХТС, яка виникала в підлітковому чи дорослому віці часто діагностували як інші неврологічні розлади, наприклад як атаксію Фридрейха. Особи, уражені ХТС в дорослому віці часто пересуваються з допомогою інвалідного крісла, проте багато з них живуть майже повноцінними життям, проте лише в тому випадку, якщо пристосуються до фізичних та психіатричних ускладнень (які можна контролювати з допомогою медичних препаратів).

    Журналістка Джанет Сілвер Гент (Janet Silver Ghent) описала досвід дівчини Віри, яка походить з російсько-єврейської родини, що іммігрувала до США, коли вона була ще дитиною. Двадцять років тому, коли Вірі Песотчинській (Vera Pesotchinsky's) було 14, у неї з’явилися труднощі з мовленням (її мова стала нечіткою, невиразною), саме тому батьки звернулися за допомогою до логопеда. Пізніше, у дівчини почали виникати проблеми з координацією, іноді вона навіть падала, крім того, Віра не могла чітко зробити певні координовані рухи (наприклад, не могла почистити картоплю). Мати Віри звернулася за консультацією до фахівців в області неврології та психіатрії. І лише через 12 років та після великої кількості неправильних діагнозів, у дівчини зрештою діагностували LOTS.  Незважаючи на свою інвалідність, Віра закінчила коледж Уелслі (Wellesley College) і отримала науковий ступінь магістра управління (англ. МВА) в Університеті Санта-Клара (Santa Clara University). Згідно зі словами Дж. Гент Віра живе самостійно, щодня працює в сімейному бізнесі, і крім того, вона твердо переконана, що не стала жертвою ХТС, а її приклад вказує на те, що з цим захворюванням можна цілком нормально жити. Віра є прикладом для усіх хворих на це захворювання, вона звертається до всіх уражених цією хворобою людей і додає мотивації для боротьби за здоров’я: «Звісно, ви можете «розвалитися» на частини і бути хворим, але ви можете й лікуватися. Робіть все що ви можете для лікування хвороби, тому що, якби я цього не робила, то моя ситуація була б значно гіршою».

    Хвороба Тея-Сакса виникає внаслідок недостатньої активності ферменту гексозамінідази А, який каталізує біодеградацію певного класу жирних кислот відомих як гангліозиди. Гексозамінідаза А є життєво необхідним гідролітичним ферментом, який знаходиться в лізосомах та руйнує ліпіди. Коли гексозамінідаза А перестає функціонувати належним чином, ліпіди накопичуються в головному мозку і перешкоджають нормальним біологічним процесам. Гангліозиди виробляються та біодеградують швидко, на самому початку життя, в той час, як розвивається мозок. Пацієнти і носії хвороби Тея-Сакса, можуть бути визначені шляхом здачі відносно простого біохімічного аналізу крові, який визначає активність гексозамінідази А.

 

    Для гідролізу GM2-гангліозид необхідними є три білки. Два з них є субодиницями гексозамінідази А, а третій - невеликий гліколіпідний транспортний білок, GM2 білок-активатор (GM2A), який виступає в якості субстрату для конкретного кофактора фермента. Дефіцит будь-якого з цих білків призводить до накопичення гангліозидів, головним чином у лізосомах нервових клітин. Хвороба Тея-Сакса (разом з GM2 гангліозидозом та хворобою Сандхоффа) виникає через генетичні мутації успадковані від обох батьків, які або деактивують, або гальмують процес розщеплення цих речовин. Більшість мутацій ХТС, як вважають вчені, не впливає на функціональні елементи білка. Замість цього, вони спричиняють неправильне накопичення або зберігання ферменту, у зв’язку з чим внутрішньоклітинне транспортування стає неможливим.

 

     Генетика 

     ХТС - це аутосомно-рецесивне генетичне захворювання. Це означає, що у тому випадку, якщо обидва батьки є носіями дефектного гену, то ризик того, що новонароджена дитина буде хворою становить 25%. Аутосомні гени – це хромосомні гени, вони не знаходяться на жодній зі статевих хромосом. Кожна людина є носієм двох копій кожного аутосомного гена, по одній успадкованій від кожного з батьків. Якщо обоє батьків – носії мутації, то відповідно до генетичних законів Менделя, ймовірність передачі хвороби дитині становить 25%. Як і всі генетичні захворювання, ХТС може виникнути у будь-якому поколінні, при цьому не важливо, коли вперше виникла мутація. Хоча мутації, які викликають ХТС зустрічаються доволі рідко.

    Аутосомно-рецесивні захворювання виникають, якщо дитина успадковує дві копії дефектного аутосомного гена, тобто коли жодна копія не може брати участі в процесі транскрипції або експресії в якості функціонального продукту для утворення ферменту. 

    ХТС спричинена мутацією гену HEXA, який знаходиться на 15 хромосомі і кодує діяльність альфа-субодиниці лізосомного ферменту бета-N-ацетилгексоамінідази А. До 2000 року, було визначено більше 100 мутацій в гені HEXA, проте, ще й сьогодні кількість відомих мутацій постійно збільшується. Ці мутації відбуваються у вигляді вставок пар основ, їх делецій, це можуть бути сплайс-сайт мутації, точкові мутації та інші. Кожна з цих мутацій змінює білковий продукт, і тим самим пригнічує активність ферменту. Проведені нещодавно демографічні дослідження, показали, які з мутацій виникають та розповсюджуються в межах мало чисельних етнічних груп. Основою для дослідження стали наступні групи:
     • Євреї Ашкеназі. Для них характерна вставка чотирьох пар основ в 11 екзоні (1278insTATC). Це призводить до пошкодження рамки зчитування для HEXA гену. Ця мутація є найпоширенішою серед євреїв ашкеназі, яка призводить до появи інфантильної форми хвороби Тея-Сакса.

     • Кейджн. У цієї етнічної групи (населення якої проживає сьогодні в Південній Луїзіані, США), що була відділена від решти населення на кілька століть через мовні відмінності, ХТС викликають ті ж мутації, які є найпоширенішими серед євреїв Ашкеназі. Дослідники вивчили родовід всіх носіїв з декількох сімей Луїзіани і визначили сімейну пару, в яких вперше народилася дитина з ХТС. Проте, це подружжя не було нащадками євреїв, що жили у Франції в XVIII ст.

    • Франко-Канадці. Для цієї популяції характерною є делеція довгої послідовності нуклеотидів, яка спричиняє виникнення тих самих патологій, що викликають вище описані мутації (які відбуваються у євреїв ашкеназі та кейджн). Як і кількість євреїв ашкеназі, так і кількість осіб франко-канадського населення швидко збільшилася, з невеликої групи засновників, проте, при цьому вони залишалися ізольованими від решти населення через географічні, культурні та мовні бар'єри. Раніше вважалося, що мутації в цих двох груп населення - ідентичні, а поширеність ХТС у східній провінції Квебеку викликана потоком генів. Деякі вчені тоді стверджували, що «сексуально активний єврейський предок» призвів до виникнення хвороботворної мутації серед франко-канадського населення. Ця теорія в вузьких колах (серед вчених генетиків) стала відома під назвою «Гіпотеза про єврейського торговця хутром». Проте подальші дослідження показали, що дві мутації не мають між собою нічого спільного.

 

   У 1960-х та на початку 1970-х років, коли вперше стали відомі біохімічні основи хвороби Тея-Сакса, послідовність жодної мутації, яка викликала будь-яке генетичне захворювання не могла бути точно визначена, адже дослідники тієї епохи ще не знали на скільки поширеним може бути поліморфізм. Знання того часу відображає саме «гіпотеза про єврейського торговця хутром", адже відповідно до неї, можливим є поширення лише однієї мутації між популяціями. Подальші дослідження показали, що ХТС може викликати велика кількість мутацій, кожна з яких спричинює появу різних форм захворювання. Саме ХТС стала першим генетичним порушенням, яке показало можливість виникнення такого явища як компаундна (поєднана) гетерозиготність. Такі ґрунтовні знання стали доступними завдяки тому, що ХТС була першою хворобою для визначення якої почали широко використовувати генетичний скринінг.

 

    Саме явище поєднаної гетерозиготності пояснює різноманітні форми розладу, у тому числі й виникнення дорослої форми ХТС. Потенційно, захворювання може виникнути в результаті успадкування двох відмінних мутованих копій гена HEXA, по одній від кожного з батьків. Класична інфантильна форма ХТС виникає, якщо дитина успадкувала від обох батьків однаково мутовані копії гена, порушення функцій якого викликає повну інактивацію процесу розщеплення (біодеградації) гангліозидів. Доросла форма ХТС виникає через успадкування різних мутацій. І не зважаючи на те, що особа може бути гетерозиготною, проте вона може успадкувати дві різні мутації гена HEXA, спільна дія яких призводить до інактивації, зміни або зменшення активності потрібного ферменту. Якщо у пацієнта хоча б одна копія гену HEXA дає змогу здійснювати гексозамінідазі свої функції, то наслідком є виникнення дорослої форми ХТС. 

    У гетерозиготних носіїв, тобто в осіб, які успадкували лише одну мутантну алель, рівень активності ферменту теж дещо знижений, проте жодних ознак чи симптомів захворювання у них не проявляється. Брюс Корф пояснює, чому у носіїв рецесивних мутацій, зазвичай, не виникає симптомів генетичного захворювання: "біохімічні основи домінування алелей дикого типу над мутантними алелями при вроджених метаболічних захворюваннях, можна зрозуміти, вивчивши процес функціонування білків. Ферменти – білки, які каталізують хімічні реакції, тобто для нормального здійснення реакції каталізу необхідна лише невелика кількість речовини. Якщо в гомозиготних осіб, ген який кодує діяльність ферменту мутований, то це призводить до зменшення активності ферменту або взагалі до його відсутності в організмі, тобто у цієї особи буде проявлятися ненормальний фенотип. Натомість у гетерозиготних осіб рівень активності ферменту не менше 50% від нормального рівня, через експресію (дію) аллелей «дикого типу». Зазвичай цього достатньо, щоб запобігти порушенню фенотипу."
 

     Діагностика

    Удосконалення розроблених методів тестування дозволило невропатологам набагато точніше діагностувати хворобу Тея-Сакса та інші неврологічні захворювання. Проте, інколи хвороба Тея-Сакса діагностується неправильно, тому що лікарі не впевнені в тому, чи це різновид генетичного захворювання, характерного для євреїв ашкеназі.

   У пацієнтів з даним захворюванням наявна "вишнева "пляма макули, яку легко виявити лікареві за допомогою офтальмоскопа на сітківці ока. Ця пляма є ділянкою сітківки, яка збільшується через накопичення гангліозидів у навколишніх гангліозних клітинах сітківки (вони є нейронами центральної нервової системи). Таким чином, тільки вишнева плями макули є тією частиною сітківки, яка забезпечує нормальний зір. Мікроскопічний аналіз нейронів показує, що вони є розтягнутими (навантажені гангліозидами) у зв’язку із надлишковим накопиченням гангліозидів. Без використання молекулярних методів діагностики, тільки вишнева плями макули є характерною рисою та ознакою при діагностування всіх гангліозидозів.

 

   На відміну від деяких інших лізосомних хвороб накопичення (наприклад, хвороби Гоше, Німана-Піка, Сандхоффа), гепатоспленомегалія не є характерною ознакою хвороби Тея-Сакса.

 

    Журналіст Аманда Пазорнік (Pazornik) описує досвід родини Арбогаст: "Пейтон була красивою дівчинкою, - але вона не могла сидіти, перевертатись, гратися зі своїми іграшками. При чому симптоми Пейтон прогресивно погіршувались. Гучний, незрозумілий шум лякав її. Нездатність координувати рухи м'язів рота та язика викликала поперхування під час прийому їжі та призводила до надмірного виділення слини». Оскільки жоден з батьків Пейтон не був євреєм, її лікарі не підозрювали, що вона уражена хворобою Тея-Сакса, до того часу поки їй не виповнилось 10 місяців, саме тоді офтальмолог помітив вишневу пляму макули в її очах. Пейтон померла у 2006 році у віці 3,5 років. Це характерний перебіг захворювання. Дитина стає все більш "лінивою" через порушення нейродегенеративного розвитку і показує надмірний рефлекс від гіперакузії  Уражена особа стає все більш млявою і має проблеми при споживанні їжі. Можуть стати помітними спастичність і рухові розлади. Цей розлад є найбільш поширеним у євреїв Ашкеназі.

 

 

 

    Скринінг ХТС здійснюється двома можливими шляхами:

    Тест на визначення носія. Під час його проведення виявляють чи людина неуражена хворобою є носієм однієї копії мутації. Багато людей, охочих пройти тест на визначення носія, є парами з груп ризику, які планують створити сім'ю. Деякі особи та подружні пари хочуть пройти скринінг, оскільки вони знають про наявність генетичного захворювання у предків або членів їх сім'ї.

   Пренатальне тестування допомагає визначити, чи успадкував плід дві дефектні копії гена, по одній від кожного з батьків. При використанні даної діагностики, як правило, кількість інформації, щодо сімейної історії і мутації (які відомі точно) є більшою. Пренатальне тестування для ХТС, зазвичай, виконують, якщо обоє батьків не можуть бути виключеними як можливі носії. У деяких випадках, статус матері, може бути відомий, а батька або невідомий або недоступний для тестування. Даний тест може бути виконаний через аналіз активності ферменту HEXА у ембріональних клітинах отриманих шляхом біопсії хоріона або амніоцентезу. Якщо конкретна мутація була виявлена у обох батьків, то можна зробити більш точне дослідження за допомогою технологій для аналізу мутацій, а саме ПЛР (полімеразна ланцюгова реакція, PCR).

    Доступними є два технічних підходи до тестування мутацій Тея-Сакса. Першим підходом є випробування ферментативної активності, коли тестується фенотип на молекулярному рівні шляхом вимірювання рівня активності ферментів, у той час як аналіз мутацій (другий підхід) тестує безпосередньо генотип, шукаючи відомі генетичні маркери. Як і у всіх медико-біологічних дослідженнях, для обох підходів характерними є хибно позитивні та хибно негативні результати. Два методи використовуються паралельно, оскільки випробування ферментативної активності може виявитися зміненим, у випадку всіх мутації, проте з деякими непереконливими результатами, у той час як аналіз мутацій надає достовірні результати, але тільки для відомих мутацій. Сімейна історія може бути використана для вибору більш ефективного напрямку тестування.

   Обидві пренатальна діагностика та діагностика визначення носія шляхом визначення ферментативної активності стали доступні в 1970-х роках. Аналіз мутацій був поступово доданий до переліку досліджень після 1990 року, оскільки вартість ПЛР зменшилась. З часом, після того як відома база мутацій збільшилася, аналіз мутацій став відігравати більш значну роль.

 

    Дослідження ферментативної активності дає змогу виявити тих осіб, у яких знижений рівень гексозамінідази А. Поява тестів, які допомагають визначити рівень ферменту в сироватці крові зробила можливим проведення широкомасштабного скринінгу хвороби Тея-Сакса для тих груп населення у яких підвищений ризик виникнення захворювання, зокрема у євреїв ашкеназі. Розроблений в кінці 1960-х, а потім автоматизований у 1970-х роках тест став першим медичним генетичним тестом. При першому застосуванні тест показав кілька хибних позитивних результатів серед євреїв ашкеназі (які були першою цільовою групою для скринінгу).

    Успішне дослідження ферментативної активності серед жителів однієї популяції не завжди 100% вірне для інших етнічних груп, через відмінність мутаційної бази. При різних мутаціях, рівень ферменту – різний, а відповідно до цього відрізняються й результати аналізів. Багато поліморфізмів є нейтральними, а інші впливають на фенотип, не викликаючи захворювання. Найбільш ефективним було дослідження, яке проводилося серед євреїв ашкеназі, адже серед населення цієї групи кількість алелей псевдо дефіциту значно менша ніж серед населення загальної популяції.

 

   Найкращим матеріалом для визначення рівня ферменту в організмі до сьогодні залишається сироватка крові, адже її дослідження – недороге та проводиться без спеціальних інвазивних процедур. Як правило, цільна кров згортається нормально, проте для визначення активності ферменту необхідно проаналізувати його активність у лейкоцитах, білих кров'яних тільцях, які являють собою лише незначну частину всієї крові. Тестування сироватки крові лише в 10% дає сумнівні результати, коли дослідження здійснюється з використанням матеріалу людини, яка не належить до вище описаних етнічних груп. Аналіз сироватки крові, як правило не застосовується при перевірці рівня активності ферменту у вагітних жінок або у тих жінок, які вживають гормональні протизаплідні таблетки. Для того, щоб усунути ці прогалини, були розроблені інші методи, які дають змогу визначити необхідний рівень активності цього конкретного ферменту.
 

     Хоча спочатку тестування людських мутацій проводилося шляхом вилучення ДНК із великих зразків тканин, з сучасними технологіями, а саме, з використанням полімеразної ланцюгової реакції, можливим став забір невеликих зразків тканини, які можна отримати із залученням мінімальних інвазивних методів, і за, порівняно, дуже низькими цінами. Технологія ПЛР дозволяє збільшити зразок ДНК, а потім перевірити генетичні маркери для виявлення фактичних мутацій. Наявний метод ПЛР тестує панель з найбільш поширених мутацій, хоча це залишає відкритим малу ймовірність як хибно позитивних, так і негативних результатів. Цей метод є більш ефективним, коли відоме походження (родовід) обох батьків, що дозволяє правильно вибрати генетичні маркери. Генетичні консультанти, які працюють з парами, що планують зачати дитину, оцінюють фактори ризику на основі походження (родоводу) майбутніх батьків для того, щоб визначити, який метод тестування є доречним.

 

     Технологія аналізу мутацій значно подешевшала з 1980 року, у зв’язку із технічним розвитком, що відбувався паралельно з прогресом в області обчислень і технології обробки інформації. У той же час, зросла кількість відомих мутацій, що дозволило дослідникам і практикам правильно інтерпретувати отримані дані, щодо мутацій.

 

    Незабаром, визначення послідовності та аналіз всього гену HEXA для тих осіб, які знаходяться в зоні ризику, буде доступним за вартістю. Можлива навіть така перспектива, що в майбутньому, всі люди, навіть ті, у яких немає жодних відомих факторів ризику, будуть в змозі дозволити собі зробити повне дослідження нуклеотидної послідовності свого геному (секвенування). Це стане реальністю із допомогою використання сучасних біотехнологій (персоналізована геноміка, як частина більш загальної персоналізованої медицини). Така перевірка буде ідентифікувати нові, а також відомі мутацій. Оскільки вартість аналізу мутацій постійно знижується, генетики повинні враховувати факт того, що повне секвенування генома визначає багато поліморфізмів, багато з яких є нейтральними або нешкідливими. Чеський генетик Єва Мачакова (Eva Machácková) пише: "У деяких випадках важко розрізнити, чи виявлений варіант послідовності є мутацією, чи це нейтральна (поліморфна) зміна без будь-якого впливу на фенотип. Інтерпретація рідкісних варіантів послідовності невідомого досі значення виявленого в генах, зміни в яких викликають хворобу, стає все більш важливою проблемою." Іншими словами, серед усіх поліморфізмів лише порівняно незначна частка спричиняє суттєве порушення здоров’я, тоді як інші не мають суттєвого клінічного значення, або ж їх біологічне та медичне значення не є досі відомим.

 

 

   Скринінг носіїв хвороби Тея-Сакса був одним з перших великих успіхів у сфері генетичного консультування та діагностики. Проактивне тестування було досить ефективним при зменшенні частоти появи ХТС серед євреїв Ашкеназі, як в Ізраїлі, так і серед жителів діаспори. У 2000 році, Майкл Кабак (Michael Kaback) повідомив, що в Сполучених Штатах і Канаді, випадки захворюваності на ХТС серед єврейського населення знизились більш ніж на 90% з появою генетичного скринінгу. 18 січня 2005 року, ізраїльська газета (виходить на англійській мові та івриті) "Га-Арец" («Haaretz») повідомила, що хвороба Тея-Сакса як хвороба розповсюджена серед єврейського народу була майже повністю ліквідована. З 10 немовлят, народжених ураженими ХТС в Північній Америці в 2003 році, ні один з них не був з єврейської родини. В Ізраїлі, тільки одна дитина народилася з хворобою Тея-Сакса в 2003 році, і за попередніми результатами початку 2005 року було зазначено, що у 2004 році жодне немовля, яке з’явилось на світ, не було уражене ХТС.

    
    Стратегії профілактики (попередження) хвороби

    Для запобігання або зменшення випадків захворюваності хворобою Тея-Сакса серед населення євреїв Ашкеназі було використано три підходи:

    - Пренатальна діагностика. Якщо обидва батьки визначені як носії, пренатальний генетичний тест може визначити, чи успадкував плід по одній дефектній копії гена від обох батьків. Для пар, які бажають перервати вагітність, це виключає ризик ХТС, але аборт в деяких сім’ях піднімає етичні питання. Біопсія хоріона (CVS), яка може бути виконана після 10-го тижня вагітності (тобто на ранніх термінах), є найбільш поширеною формою пренатальної діагностики. Обидва CVS і амніоцентез (аналіз навколоплідних вод) супроводжуються ризиком для розвитку плоду, тому необхідно зважити усі можливі переваги, особливо в тих випадках, коли відомим є тільки статус носія одного з батьків.

    - Вибір партнера. У ортодоксальних єврейських колах, Комітет попередження генетичних захворювань (Dor Yeshorim) проводить анонімну програму скринінгу, яка в свою чергу може допомогти уникнути одруження пар, які можуть зачати дитину з хворобою Тея-Сакса або іншим генетичним захворюванням. Номі Стоун (Nomi Stone) з Дартмутського коледжу (Dartmouth College) описує цей підхід так: -  "Ортодоксальні єврейські школярі здають аналіз крові для визначення того, чи є у них ген ХТС. Замість того, щоб отримувати прямі результати, кожній людині присвоюється шестизначний ідентифікаційний номер. Пари можуть подзвонити на телефон гарячої лінії, і якщо обидва є носіями, вони будуть вважатися "несумісними". Індивідуумам прямо не повідомляють про їх статус, щоб уникнути будь-якої можливості стигматизації і дискримінації. Якби інформація стала відомою та доступною усім, потенційні носії не могли б створити сім’ю в рамках спільноти». Анонімне тестування виключає будь яку дискримінацію носія, тим часом як знижується частка гомозиготності серед цієї групи населення. Стоун відзначає, що цей підхід, є ефективним в межах вузьких груп населення, таких, як хасиди або ортодоксальні євреї, та неефективним при застосуванні у загальній популяції.

    - Передімплантанційна генетична діагностика. Після отримання яйцеклітин матері для штучного запліднення і зачаття дитини поза маткою, можливим є перевірка ембріона до імплантації. Для перенесення в матку матері обираються тільки здорові ембріони. На додаток до хвороби Тея-Сакса, ПГД використовується для запобігання муковісцидозу, серповидно-клітинної анемії, хвороби Хантінгтона та інших генетичних порушень. Проте цей метод потребує великих витрат, оскільки задіяними є дорогі інвазивні медичні технології, і відповідно він знаходиться поза межами фінансових можливостей багатьох пар.